DISCUSSION
AJCC formalnie przyjęła klasyfikację TNM raka żołądka w 1970 roku. Grupa zadaniowa złożona z siedmiu instytucji z Ameryki Północnej i Hawajów wykazała, że głębokość inwazji guza (T), umiejscowienie przerzutów w węzłach chłonnych okołoaortalnych (N) oraz obecność lub brak przerzutów odległych (M) znacząco prognozowały wynik leczenia u 1 241 pacjentów z resekcyjnym rakiem żołądka. 2 Definicje T i M pozostały dość spójne, ale powszechna akceptacja systemu TNM została zahamowana, głównie przez brak zgody co do definicji stadium N. Japońskie Towarzystwo Badań nad Rakiem Żołądka zdefiniowało węzły chłonne okołożołądkowe i regionalne według systemu numeracji (od 1 do 16), opublikowanego po raz pierwszy w 1962 roku w Ogólnych zasadach badania raka żołądka. Zasady te, oparte na dokładnej dokumentacji progresji raka żołądka, nie były szeroko stosowane w Ameryce Północnej 9 i zostały po raz pierwszy opublikowane w języku angielskim w 1995 roku. 3 Podjęta przez japońskich chirurgów próba uproszczenia japońskiego systemu nie przyjęła się w Japonii. 10 W 1982 roku UICC i AJCC uzgodniły definicję pN1 jako 3 cm lub mniej od ogniska pierwotnego, a pN2 jako więcej niż 3 cm od ogniska pierwotnego lub przerzutów węzłowych wzdłuż nazwanych naczyń krwionośnych, zgodnie z JCGC. W 1995 r. podczas pierwszego Międzynarodowego Kongresu Raka Żołądka w Kioto zaproponowano, aby stopień pN był definiowany na podstawie liczby przerzutowych węzłów chłonnych w celu uzyskania jednego, jednolitego systemu stagingowego.
W 1997 r. rewizja klasyfikacji UICC 5 i AJCC 4 TNM zmieniła definicję stopnia N, aby odzwierciedlała liczbę zajętych węzłów: N1 ma od 1 do 6 przerzutowych węzłów regionalnych, N2 od 7 do 15, a N3 powyżej 15. W obecnym badaniu porównujemy dokładność tego nowego systemu klasyfikacji TNM na dużej kohorcie pacjentów z rakiem żołądka z Ameryki Północnej leczonych w jednej instytucji.
Sześćset trzydzieści pięć naszych pacjentów miało przerzuty do węzłów chłonnych (61%). Jest to wyższe niż niektórzy zgłosili 11,12 i prawdopodobnie odzwierciedla większy odsetek guzów zlokalizowanych w proksymalnej części i całym żołądku (51,8%), które są bardziej prawdopodobne, aby być węzłami dodatnimi.
Stwierdziliśmy, że nowy system TNM z 1997 roku spowodował lepszą jednorodność przeżycia niż stary system z 1988 roku. Spośród 402 pacjentów sklasyfikowanych jako N1 w systemie TNM z 1988 roku, 23% zostało awansowanych do N2 (n = 82; 7-15 węzłów dodatnich) lub N3 (n = 9; >15 węzłów dodatnich) w nowym systemie. Spośród 233 chorych w grupie N2 z 1988 roku 59% zmieniono na N1 (n = 81; 1-6 węzłów dodatnich) lub N3 (n = 56; >15 węzłów dodatnich). Mediana przeżycia 402 pacjentów z grupy 1988 N1 została podzielona na trzy znacznie różniące się grupy, gdy ponownie zdefiniowano ją zgodnie ze stopniem N z 1997 r. Podobne wyniki uzyskano w Niemczech 12 i Japonii 13-15, gdzie nowa klasyfikacja N z 1997 roku była wyraźnie lepsza od systemów UICC/AJCC 1992 N lub JCGC N, które opierają się na lokalizacji przerzutów do węzłów chłonnych.
Łączenie T i N w celu utworzenia stadium AJCC miało wyjątkowo niewielki wpływ na rozkład stadium naszych pacjentów, niezależnie od tego, który system klasyfikacji został użyty. Różnice między tymi dwoma systemami stały się widoczne dopiero po przeanalizowaniu przeżycia w późniejszych stadiach. Wskaźniki 5-letniego przeżycia w stadium IIIA wzrosły w nowym systemie klasyfikacji AJCC z 1997 roku w porównaniu z systemem z 1988 roku z 23,7% do 31,7%. W stadium IIIB zmniejszyły się z 16,7% do 9%, co spowodowało lepszą stratyfikację przeżycia w stadium III w nowym systemie.
Pięcioletnie i dziesięcioletnie wskaźniki przeżycia były zasadniczo niezmienione między dwoma systemami dla stadiów od IA do II, chociaż w stadium II wskaźnik zgonów z powodu choroby był znacznie wyższy u pacjentów z T2N0 niż u pacjentów z T1N2, gdy N było zdefiniowane zgodnie z definicją TNM z 1988 roku. Różnica ta nie była widoczna, gdy zastosowano stopień zaawansowania TNM z 1997 roku, co skutkowało lepszą jednorodnością między podgrupami TNM w stopniu II.
Kilka ośrodków zaczęło stosować i porównywać system staging z 1997 roku z wcześniejszymi wersjami klasyfikacji AJCC, UICC i JCGC. 11,12-16 Roder i wsp.12 opublikowali staranną analizę 477 chorych węzłododatnich leczonych w ramach German Gastric Cancer Study i stwierdzili, że przeżycie w stadium N, określane na podstawie liczby węzłów, nie uległo zmianie, gdy uwzględniono lokalizację węzłów. Hayashi i wsp.11 porównali nowy system klasyfikacji UICC TNM z 1997 roku z systemem japońskim z 1993 roku, który klasyfikuje N na cztery grupy według lokalizacji. Stwierdzili oni, podobnie jak my, że przeżycie określone na podstawie lokalizacji węzłów okołoaortalnych było dodatkowo stratyfikowane na trzy odrębne grupy na podstawie liczby węzłów dodatnich. Kodera i wsp.16 również zastosowali klasyfikację TNM z 1997 roku do 493 japońskich chorych, u których wykonano resekcję D2 lub D3, i doszli do wniosku, że liczba węzłów jest silnym wskaźnikiem prognostycznym, który powinien zastąpić kategorie N w JCGC. Liczba badań stwierdzających wyższość oceny N opartej na liczbie węzłów dodatnich nad oceną N opartą na liczbie węzłów rośnie.
Znaczenie prognostyczne oceny liczby zajętych węzłów jest doceniane od pewnego czasu. 17-21 Ponieważ liczba węzłów dodatnich jest zmienną ciągłą, określenie istotnych prognostycznych punktów odcięcia różni się w zależności od ośrodka, biorąc pod uwagę unikalną charakterystykę populacji chorych. Shiu i wsp.22 stwierdzili, że więcej niż trzy dodatnie węzły istotnie obniżyły medianę przeżycia i niezależnie przewidywały zły wynik po resekcji leczniczej. Ostatnio również stwierdziliśmy, że przeżycie ulega znacznemu skróceniu w przypadku zajęcia więcej niż trzech dodatnich węzłów (dane nie pokazane). Jatzko i wsp.23 zasugerowali, aby przyjąć wartość graniczną od jednego do trzech dla N1, od czterech do sześciu dla N2 i więcej niż sześciu dla N3. Lee i wsp.24 określili, że więcej niż 4 jest znaczącym punktem odcięcia i zalecili, aby od 1 do 3 dodatnich węzłów oznaczało N1, od 4 do 10 dla N2, a więcej niż 10 dla N3. Stosując statystykę testu log-rank dwóch prób w celu określenia optymalnych wartości punktów odcięcia dla liczby zajętych regionalnych węzłów chłonnych, Roder i wsp.12 znaleźli trzy jednorodne podgrupy, które obecnie określają definicję stopnia zaawansowania N według UICC/AJCC. Nasze wyniki potwierdzają silną wartość prognostyczną stosowania od 1 do 6 węzłów dodatnich jako N1, od 7 do 15 jako N2 i powyżej 15 jako N3.
Jakość oceny N, zarówno z punktu widzenia techniki chirurgicznej, jak i postępowania z materiałem przez patologa, jest zróżnicowana. Liczenie liczby węzłów dodatnich wydaje się mniej skomplikowane i prostsze, ale zgodność z zasadami klasyfikacji TNM UICC/AJCC z 1997 roku nadal będzie wymagała poważnych zmian. Kilka ośrodków zachodnich nie podaje liczby dodatnich węzłów chłonnych, a wiele z nich nie spełnia nowych minimalnych wymagań dotyczących węzłów chłonnych. W rzeczywistości u 23% naszych chorych zbadano mniej niż wymagane 15 węzłów, chociaż wielu z nich przeszło resekcję przed 1991 r.
Wpływ badania 15 lub więcej węzłów chłonnych na stopień zaawansowania według AJCC z 1997 r. był uderzający. Przeżywalność znacząco wzrosła w stadiach II, IIIA i IIIB. Wskaźnik przeżycia w stadium IIIA wzrósł z 19% do 31,4%, gdy został pogrupowany według liczby zbadanych węzłów chłonnych; w stadium IIIB wzrósł z 4% do 11%. Ponieważ 36% chorych w badaniu było w stadium IIIA lub IIIB, zmiany w przeżyciu tej wielkości będą miały istotny wpływ na interpretację wyników leczenia. Prawdopodobnie wskazuje to na migrację stopnia zaawansowania, ponieważ u 52% chorych z 14 lub mniej zbadanymi węzłami wykonano limfadenektomię D2 lub większą, a u kolejnych 17% wykonano dyssekcję D1 plus część dyssekcji D2. Bunt i wsp.25 podkreślają, że zakres wycięcia węzłów chłonnych i dokładność badania wycinka przez patologa wspólnie decydują o liczbie ostatecznie pobranych węzłów chłonnych. Oczywiste jest, że techniki takie jak usuwanie tłuszczu 26 mogą zwiększyć liczbę węzłów i że zwiększenie liczby węzłów zwiększy liczbę węzłów dodatnich, co wpłynie na zmianę stadium zaawansowania. Kodera i wsp.16 próbowali zilustrować wpływ wykonania limfadenektomii mniejszej niż D2 na nową klasyfikację TNM, stosując nową klasyfikację do węzłów poziomu 1 JCGC pobranych po limfadenektomii D2 lub D3, pomijając informacje z węzłów poziomu 2. Wskaźniki pięcioletniego przeżycia pogorszyły się dla wszystkich trzech stopni N. U 13 chorych sklasyfikowanych jako N0 stwierdzono przerzuty do poziomu 2, które zostałyby przeoczone, gdyby wykonano dysekcję D1, co wskazuje na wpływ migracji stopnia zaawansowania. Ponieważ wszelkie korzyści w zakresie przeżycia uzyskane dzięki limfadenektomii D2 zostały zniwelowane przez wzrost liczby zgonów chirurgicznych, jest mało prawdopodobne, aby chirurdzy wykonujący obecnie limfadenektomię D1 zmienili ten stan rzeczy. Ustalenie minimalnej liczby węzłów do zbadania zaczyna rozwiązywać ten problem.
Ogólny wskaźnik przeżycia w tej grupie chorych wynosił 47% w ciągu 5 lat. Przeżycie oparte na klasyfikacji TNM z 1997 roku dało wyniki przeżycia bardziej zbliżone do tych, które podawano w Japonii i specjalistycznych ośrodkach w Europie. Analiza wielowariantowa potwierdziła, że po resekcji R0, stopień zaawansowania T i N oraz lokalizacja guza są silnymi niezależnymi predyktorami przeżycia.
Podsumowując, definicja stopnia zaawansowania pN z 1997 r. jest bardziej jednorodną i szerzej stosowaną klasyfikacją stopnia zaawansowania AJCC niż dotychczasowe klasyfikacje. Liczba zajętych węzłów dokładniej odzwierciedla obciążenie chorobą i powinna być bardziej powtarzalna, pod warunkiem standaryzacji liczby badanych węzłów. Ośrodki północnoamerykańskie powinny dążyć do tego, aby wszyscy chorzy poddawani resekcji R0 z powodu raka żołądka byli poddawani badaniu histopatologicznemu co najmniej 15 węzłów chłonnych. Wówczas możliwe będzie uzyskanie dokładnego stopnia zaawansowania choroby i porównawcza analiza wyników.