4. Dyskusja
W leczeniu przerzutowego raka gruczołu krokowego stosuje się cztery rodzaje leczenia androgenozależnego (androgen deprivation therapy, ADT), w tym prostą orchidektomię, agonistów LHRH, antyandrogeny i antagonistów hormonu uwalniającego gonadotropinę (gonadotrophin releasing hormone, GnRH).16 Spośród nich agoniści LHRH są uważani przede wszystkim za terapię pierwszego rzutu ADT, od kiedy wprowadzono ją po raz pierwszy na początku lat 80. ubiegłego wieku17. Chociaż leki te stanowią alternatywną metodę leczenia w stosunku do kastracji chirurgicznej, przynosząc podobne korzyści w zakresie przeżycia całkowitego, suboptymalna kontrola stężenia testosteronu jest krytyczną wadą u znacznej liczby chorych.18, 19, 20, 21, 22, 23 Na przykład Oefelein i wsp.21 donieśli, że u 13% chorych na raka gruczołu krokowego (PCa) leczonych agonistami LHRH nie udało się osiągnąć kastracyjnego stężenia testosteronu (20 ng/dl). W badaniu przekrojowym przeprowadzonym przez Morote i wsp,23 około 11% chorych na zaawansowanego PCa leczonych agonistami LHRH nie osiągnęło ostatecznie kastracyjnego stężenia testosteronu. W związku z tym u niektórych chorych, u których doszło do nawrotu choroby po początkowym leczeniu agonistami LHRH, może wystąpić istotna kliniczna i biochemiczna odpowiedź na kastrację chirurgiczną. Na przykład w niedawno opublikowanym opisie przypadku dwóch pacjentów z CRPC, którzy byli oporni na agonistów LHRH, wykazało dobrą odpowiedź na obustronną orchiektomię, co spowodowało zmniejszenie stężenia PSA w surowicy i poprawę kliniczną24. Nadal jednak istnieje niewiele dowodów na potencjalne korzyści z chirurgicznej kastracji u chorych opornych na kastrację medyczną.
W niniejszym badaniu kluczowym spostrzeżeniem było to, że w grupie chorych, którzy odpowiedzieli na leczenie (około 50% chorych), obserwowano opóźnienie w czasie leczenia docetakselem i zmniejszenie stężenia PSA po obustronnej orchiektomii w porównaniu z grupą chorych, którzy nie odpowiedzieli na leczenie. Oznacza to, że chirurgiczna kastracja może być skuteczna w kontrolowaniu stanu choroby u niektórych pacjentów z CRPC, którzy są oporni na początkową ADT. Podobnie jak w przypadku naszych wyników, istnieją potencjalne hipotezy wyjaśniające korzystny efekt chirurgicznej kastracji u chorych opornych na wstępną ADT. Po pierwsze, niektórzy pacjenci, którzy są oporni na LHRH-agonistów, mogą nie osiągnąć poziomu testosteronu kastracyjnego po wystarczającym czasie leczenia przez nieznane mechanizmy w osi podwzgórze-przysadka-nadnercza.13 Po drugie, inni pacjenci, którzy są oporni na LHRH-agonistów, prezentują poziomy testosteronu w surowicy zmniejszone do poziomu kastracji z definicji; jednak testosteron nie może być zmniejszony wystarczająco nisko w klinicznie hormonalnie opornych stanach. Dlatego też niewystarczające obniżenie stężenia testosteronu w surowicy może powodować wzrost ekspresji receptora androgenowego i jego genów docelowych, a ostatecznie stymulować onkogenne szlaki sygnałowe pomimo niskiego stężenia testosteronu w surowicy.25 Po trzecie, resztkowe komórki Leydiga w wywołanych leczeniem hormonalnym zanikowych jądrach mogą działać jako jednostki funkcjonalne, które są odpowiedzialne za odradzanie się testosteronu i niepowodzenie terapii agonistami LHRH. Rzeczywiście, hiperplazja komórek Leydiga była słabym znakiem predykcyjnym odpowiedzi na leczenie agonistami LHRH w badaniu Olaopa i wsp.24 Zauważyli oni, że dwóch pacjentów wykazało znaczną odpowiedź na obustronną orchiektomię w celu ablacji komórek Leydiga, podczas gdy jeden pacjent, u którego stwierdzono niewielką ilość komórek Leydiga, wykazał słabą odpowiedź na kastrację chirurgiczną.24
Inną ważną obserwacją było to, że populacja responderów prezentowała wzorzec obniżenia poziomu testosteronu w surowicy po obustronnej orchiektomii, podczas gdy populacja nonresponderów wykazywała tendencję wzrostową nawet po chirurgicznej kastracji. Ponieważ stężenie testosteronu zarówno u pacjentów odpowiadających, jak i nieodpowiadających na leczenie było niższe niż 20 ng/dL po wstępnej ADT, wcześniej opisane hipotezy związane z suboptymalnym poziomem kastracji i hiperplazją komórek Leydiga nie mogą tłumaczyć tych wyników. Zamiast tego Mostaghel i wsp.26 zasugerowali ostatnio, że wewnątrzprostatykowe androgeny i ich docelowa ekspresja genów mogą być potencjalnym mechanizmem niedostatecznej odpowiedzi na medyczną ADT pomimo kastracyjnych poziomów testosteronu w surowicy. Oznacza to, że kastracja medyczna zależna od stężenia testosteronu w surowicy nie może w pełni odzwierciedlać statusu androgenów w obrębie tkanki gruczołu krokowego, w której znajduje się rak. Wysunęli oni hipotezę, że nieoptymalna redukcja testosteronu wewnątrzprostatykowego i wynikająca z tego aktywacja genów regulowanych przez androgeny może spowodować, że komórki raka gruczołu krokowego przystosują się do przeżycia w mikrośrodowisku o niskim stężeniu testosteronu.26 Gregory i wsp.27 zasugerowali również, że adaptacja metaboliczna komórek raka gruczołu krokowego może przyczyniać się do oporności na leczenie hormonalne, a zatem konieczna jest strategia terapeutyczna mająca na celu znaczne zahamowanie aktywności androgenów nowotworowych.27 W tym kontekście uważamy, że chirurgiczna kastracja może być rozważana jako potencjalna opcja terapeutyczna przed leczeniem docetakselem u chorych na CRPC z przerzutami, którzy są oporni na wstępną ADT, zwłaszcza z kastracyjnym stężeniem testosteronu w surowicy. Aby osiągnąć optymalną skuteczność kliniczną poprzez chirurgiczną kastrację u tych pacjentów, należy opracować nowe narzędzia do pomiaru statusu androgenów wewnątrzprostatykowych w celu wyboru odpowiednich pacjentów.
Powinniśmy uznać kilka krytycznych ograniczeń w niniejszym badaniu. Po pierwsze, nasze badanie ma charakter retrospektywny i obejmuje niewielką liczbę przypadków. Po drugie, nie możemy zaoferować danych patologicznych do reprezentowania statusu komórek Leydiga lub wewnątrzprostatykowych androgenów z ich genami docelowymi na poziomie molekularnym. Wreszcie, nie możemy jasno wyjaśnić heterogeniczności w odpowiedzi na leczenie obustronnej orchiektomii obserwowanej między osobami odpowiadającymi i nieodpowiadającymi na leczenie. Niemniej jednak, nasze badanie podkreśla kliniczną skuteczność chirurgicznej kastracji poprzez obustronną orchiektomię u niektórych pacjentów z CRPC, którzy są oporni na wstępną ADT i dostarcza potencjalnych mechanizmów tych zjawisk.
Podsumowując, pomimo ograniczonej liczby pacjentów do analizy statystycznej, nasze wyniki ponownie rzucają światło na korzyści kliniczne chirurgicznej kastracji poprzez obustronną orchiektomię przed systemową chemioterapią u niektórych pacjentów z CRPC po wstępnej hormonoterapii. Konieczne są dalsze analizy histopatologiczne z dużą liczbą przypadków, aby potwierdzić nasze wstępne wyniki.