Primary Cutaneous Blastomycosis as a Cause of Acute Respiratory Distress Syndrom | Minions

Discussion

B. dermatitidis jest patogenem grzybiczym, który może zaatakować każdego gospodarza ssaka. Jest to częsta grzybica płuc i skóry spotykana u ludzi żyjących w południowo-wschodnich stanach w pobliżu dorzeczy rzek Missisipi i Ohio oraz w stanach środkowo-zachodnich i prowincjach kanadyjskich położonych nad Wielkimi Jeziorami.1,2 Zakażenie B. dermatitidis jest znane jako choroba Gilchrista, nazwana tak na cześć patologa Johnsa Hopkinsa, który jako pierwszy opisał tę chorobę w 1894 roku. Choroba ta była również nazywana chorobą Chicago ze względu na wczesne doniesienia o przypadkach z tego obszaru.15

W 1951 roku Schwarz i Baum podkreślili, że portalem wejścia u ludzi są drogi oddechowe, a nie skóra, jak wcześniej sądzono.19 Odkryto, że do zakażenia dochodzi przez wdychanie aerozolowanych konidialnych form organizmu, które rosną w ciepłych, wilgotnych glebach obszarów leśnych bogatych w szczątki organiczne.4,20 Po inhalacji konidia przekształcają się w drożdżaki, które dzięki grubej ścianie komórkowej są odporne na fagocytozę, co umożliwia szybki wzrost, tworzenie nieserowaciejących ziarniniaków i progresję do intensywnej reakcji zapalnej umożliwiającej rozsiew. Pozapłucne miejsca występowania blastomikozy obejmują skórę (20-40%), kości (10-25%), gruczoł krokowy i narządy moczowo-płciowe (5-15%) oraz ośrodkowy układ nerwowy (5%).3, 21-29

Od czasu tego przełomowego odkrycia powszechnie przyjmuje się, że większość przypadków skórnej blastomikozy występuje w następstwie hematogennego rozsiewu z pierwotnego zakażenia płucnego, nawet przy braku jawnej choroby płuc.30 Większość przypadków wtórnego zakażenia skórnego nie ma towarzyszących zmian płucnych na radiogramie klatki piersiowej.31-33 Pierwotna blastomikoza skórna może być wynikiem urazowego inokulacji, ale rozprzestrzenianie się ogólnoustrojowe ze zmian skórnych występuje rzadko.34

Nie ma ustalonego wspólnego związku między pacjentami rozwijającymi zakażenie blastomikozą w odniesieniu do choroby podstawowej, immunosupresji, wieku, płci, zawodu lub innych czynników. Jednak w wielu badaniach epidemiologicznych większość pacjentów z blastomikozą stanowili mężczyźni o prawidłowej odporności.35 Przewaga mężczyzn prawdopodobnie odzwierciedla narażenie zawodowe podczas pracy w rolnictwie i pracy fizycznej na terenach endemicznych.15,23,36 Opublikowano wiele doniesień o pacjentach, którzy mieszkali na terenach endemicznych i często uczestniczyli w zajęciach na świeżym powietrzu w lesie. Liczne przypadki w piśmiennictwie zwracają uwagę na jednoczesne występowanie blastomikozy u myśliwych i ich psów myśliwskich.37-39

Zróżnicowany obraz kliniczny blastomikozy obejmuje zarówno subkliniczne, bezobjawowe zakażenie, jak i cięższe, rozsiane zakażenie przebiegające z ostrą niewydolnością oddechową.40 Pełnoobjawowy przebieg może wystąpić zarówno u gospodarzy o prawidłowej, jak i obniżonej odporności. Zmiany skórne są najczęstszym objawem pozapłucnej blastomikozy, ale mogą pojawić się po urazie skóry, który powoduje przeniesienie grzyba na skórę. U pacjenta z chorobą skórną i brakiem dowodów na chorobę płuc, obecne koncepcje zakładają istnienie podstawowej infekcji płucnej lub takiej, która mogła ustąpić samoistnie. Uważa się, że odporność komórkowa jest głównym czynnikiem ochronnym zapobiegającym postępowi choroby.41 W przeciwieństwie do innych grzybów wywołujących grzybicę ogólnoustrojową, B. dermatitidis ma istotne znaczenie tylko u niewielkiej liczby pacjentów z upośledzoną odpornością, takich jak osoby zakażone HIV.42,43

Skórne manifestacje blastomikozy są często bardzo uderzające, dlatego początkowe przypadki były opisywane jako głównie dermatologiczne.2,3 Zmiany występują częściej na twarzy, szyi i kończynach i zaczynają się jako grudki, krosty lub podskórne guzki. Typowe zmiany to brodawkowate blaszki lub owrzodzenia skórne, często z charakterystycznym fioletowo-niebieskim otoczeniem, które mogą ulegać ropieniu i samoistnemu odpływowi, tworząc głębokie owrzodzenia skórne. Zmiany można łatwo pomylić z piodermią zgorzelinową, rakiem kolczystokomórkowym i innymi przewlekłymi infekcjami skórnymi, takimi jak sporotrychoza, nokardioza, mykobakterioza atypowa, tularemia, wąglik lub leiszmanioza.22-24

Chociaż skórna blastomikoza jest najczęściej wtórna do rozsiewu, udokumentowano przypadki samoiniekcji. W artykule Wilsona i wsp,16 udokumentowano cztery przypadki – trzy w wyniku przypadkowego nakłucia skóry podczas wykonywania sekcji zwłok i jeden u patologa, który pracował z grzybami i nieumyślnie zauważył łagodny ropień na lewym nadgarstku, który po ewakuacji utrzymywał się jako grudka z centralnie położonym kraterem. B. dermatitidis wykazano w badaniu mikroskopowym ropnej wydzieliny pobranej z pierwotnej zmiany, a następnie wyhodowano ją w hodowli. We wszystkich przypadkach stosowano miejscowe leczenie ran i w żadnym z nich nie doszło do rozsiewu choroby.16,44

Gray i Baddour17 podsumowali opublikowane przypadki inokulacji i ustalili, że badanie przedmiotowe zmian nie pozwala na odróżnienie pierwotnej inokulacji skóry od zmian rozsianych. Zmiany były niespecyficzne i zmiennie opisywane jako: brodawkowate, guzkowe, grudkowe i rakowe.17 Alternatywnie Rutland i Horenstein zasugerowali, że blastomikoza po inokulacji jest często związana z bolesnym powiększenie węzłów chłonnych, tworzeniem się stwardnień i raków oraz samoistnym ustępowaniem – cechy kliniczne, które mogą pomóc w odróżnieniu pierwotnej inokulacji od bezobjawowego rozsiewu.45

Blastomikoza płucna jest rzadziej rozpoznawana niż postać skórna.46 Pacjenci mogą zgłaszać się z ostrym lub przewlekłym zapaleniem płuc z gorączką, kaszlem, utratą masy ciała, nocnymi potami i krwiopluciem, które nie reaguje na antybiotyki stosowane empirycznie. Na radiogramach klatki piersiowej często stwierdza się rozsiane nacieki śródmiąższowe bez kardiomegalii, wysięki opłucnowe i redystrybucję naczyń, chociaż często trudno jest odróżnić te cechy od kardiogennego obrzęku płuc.47 W mniej niż 10% przypadków blastomikoza ma piorunujący przebieg objawiający się gorączką, dreszczami i dusznością, które mogą przejść w ARDS.6-9 Pacjenci często wymagają wspomagania respiratorem w ciągu kilku dni od przyjęcia.

Meyer i wsp.6 opisali 57-letniego mężczyznę, który zgłosił się z bólem i obrzękiem prawego łokcia. W drugim dniu hospitalizacji na mokrej powierzchni wydzieliny z tchawicy zidentyfikowano dużą liczbę pączkujących form drożdżaków o szerokim zasięgu, a następnie zastosowano leczenie AmB. Ciężka tachypnea i hipoksemia wymagały stosowania mechanicznego wspomagania wentylacji przez 50 dni. Powrót pacjenta do zdrowia był powolny i powikłany, ale został on wypisany do domu po 75 dniach hospitalizacji.6 Wiele badań podkreśla bardzo wysoką śmiertelność ARDS wtórnego do rozsiewu blastomikozy.35,48

Najszybszym sposobem rozpoznania blastomikozy jest wykazanie pączkujących drożdżaków w preparacie 10% KOH, barwieniu Gomoriego, barwieniu okresowym kwasem Schiffa lub rozmazie Papanicolaou próbek biopsji tkanek, aspiratów tchawicy, płynu z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego lub plwociny.15,22,49,50 B. dermatitidis występuje w postaci pojedynczych lub pączkujących kulistych komórek o średnicy od 8 do 15 µm, o grubych ścianach komórkowych i komórkach potomnych, które są prawie tak duże jak komórka macierzysta przed rozdzieleniem.1,51 Po wykonaniu preparatów KOH należy przeprowadzić cytologiczną analizę tkanek lub hodowlę grzybów na agarze Sabourauda z dekstrozą w temperaturze pokojowej.34 Ta ostatnia metoda diagnostyczna jest najdokładniejsza, chociaż wyniki mogą być uzyskiwane do 4 tygodni.46,49,52,53 Wielu autorów wykazało, że wysoką wydajność diagnostyczną można uzyskać z hodowli próbek, niezależnie od metody ich pobrania.54,55 Chociaż mikroskopowe badanie drożdży pączkujących o szerokim spektrum działania jest często diagnostyczne, zawsze należy wykonywać hodowle grzybów z biopsji skóry, zwłaszcza gdy wynik badania mikroskopowego jest ujemny lub niejednoznaczny. Testy skórne i serodiagnostyka blastomykozy odgrywają obecnie bardzo ograniczoną rolę w diagnostyce ze względu na niską czułość i swoistość wynikającą z reaktywności krzyżowej z innymi grzybami.33,56,57 W dwóch dużych seriach potwierdzonej hodowlą blastomykozy, 85 do 100 procent pacjentów miało ujemne testy skórne z blastomycyną.3 Ostatnio opracowany test immunoenzymatyczny (EIA) wykorzystujący antygen fazy drożdżowej (antygen A) B. dermatitidis okazał się bardziej czuły, jednak jego zastosowanie jest ograniczone ze względu na słabą dostępność.49 Klein i wsp. opisali, że wykrywalność przeciwciał metodą odczynu wiązania dopełniacza, immunodyfuzji i EIA wynosiła odpowiednio 9 procent, 28 procent i 77 procent.40 Tak więc ujemny wynik testu nie powinien wykluczać rozpoznania blastomykozy, a dodatni wynik testu wymaga dalszych badań mikroskopowych lub hodowlanych. Klein i Jones wyizolowali białko powierzchniowe grzyba przydatne do wykrywania przeciwciał u pacjentów w warunkach badawczych.58

W przypadkach z objawami skórnymi biopsja skóry z histologiczną analizą hematoksyliny i eozyny (H&E) i barwieniem srebrem może ujawnić organizm.59-63 Biopsja skóry wykazuje histologiczne dowody brodawczaków, proliferację naskórka w dół z mikroprzerzutami śródnaskórkowymi oraz reakcję zapalną lub ziarniniakową w skórze właściwej.64,65 Hiperplazja i akantoza mogą sugerować inne rozpoznania, chyba że poszukuje się grzybów za pomocą specyficznych barwników. Zmiany histologiczne mogą skłaniać do błędnego rozpoznania raka kolczystokomórkowego lub keratoacanthoma.44

W leczeniu blastomikozy dostępne są różne leki przeciwgrzybicze. Przed pojawieniem się terapii przeciwgrzybiczej śmiertelność wśród pacjentów z rozsianą blastomikozą wynosiła od 21 do 78%.63-65 Jednak śmiertelność znacznie spadła po wprowadzeniu AmB w 1956 roku.66-69 Opisywano przypadki pacjentów z blastomikozą zlokalizowaną, którzy spontanicznie wyzdrowieli bez terapii przeciwgrzybiczej.4,70 Niemniej jednak doustne leki przeciwgrzybicze stały się standardem postępowania w przypadku blastomikozy płucnej lub inokulacyjnej, a AmB standardem postępowania w przypadku choroby rozsianej.

Podejmując decyzję o odpowiednim leczeniu pacjenta z blastomikozą, należy wziąć pod uwagę trzy czynniki: obraz kliniczny i ciężkość choroby, stan odporności pacjenta oraz toksyczność leku przeciwgrzybiczego.71 U gospodarza o prawidłowej odporności ostra blastomikoza może mieć przebieg łagodny lub samoograniczający się, wymagający leczenia tylko w celu zapobiegania rozsiewowi pozapłucnemu. Pacjenci z ciężkim zapaleniem płuc lub ARDS, rozsianą infekcją lub z obniżoną odpornością wymagają agresywnej terapii przeciwgrzybiczej. W 2007 roku zespół specjalistów chorób zakaźnych z Ameryki Północnej, posiadających doświadczenie w leczeniu blastomikozy, spotkał się w celu opracowania zaleceń dotyczących leczenia blastomikozy na podstawie wyników kilku prospektywnych, wieloośrodkowych badań nad poszczególnymi lekami przeciwgrzybiczymi (tab. 2).5

Itrakonazol jest obecnie uważany za środek z wyboru w przypadku niezagrażającej życiu blastomikozy.zagrażającej życiu blastomikozy z flukonazolem, worykonazolem i posakonazolem, które mogą być stosowane u wybranych pacjentów.49 W 1976 roku w wieloośrodkowym badaniu klinicznym ketokonazolu podawanego w małej dawce (400 mg/dobę) w porównaniu z ketokonazolem podawanym w dużej dawce (800 mg/dobę) przez sześć miesięcy odnotowano wskaźniki wyleczeń wynoszące odpowiednio 79 i 100%.72-76 Jednak nawroty choroby były częstsze po zastosowaniu ketokonazolu (10-14%) w porównaniu z AmB (4%). Dlatego pacjenci leczeni ketokonazolem wymagają ścisłej obserwacji klinicznej przez rok do dwóch lat po zaprzestaniu leczenia.52 W porównaniu z ketokonazolem itrakonazol ma większą aktywność przeciwgrzybiczą i jest lekiem pierwszego rzutu w przypadku blastomikozy nierozpowszechnionej.41,77 Bradsher i wsp. odnotowali sukces w kohorcie 42 pacjentów leczonych itrakonazolem w dawce 200mg/dobę.78 Odsetek wyleczeń sięgający 90% odnotowano po sześciomiesięcznym leczeniu itrakonazolem w dawce 200-400mg/dobę.77 Ta sama terapia jest skuteczna w przypadku pierwotnej blastomikozy płucnej.

W przypadku rozsianej blastomikozy całkowita dawka AmB >1g spowodowała wyleczenie bez nawrotu u 77 do 91% pacjentów, a całkowita dawka >2g spowodowała wyleczenie u 97%.49,79,80 Chociaż nie badano tego w kontrolowanych badaniach u ludzi, doświadczenie kliniczne sugeruje, że lipidowe preparaty AmB są równie skuteczne jak preparaty dezoksycholanu i wiążą się z mniejszą toksycznością.81-83 AmB jest bezpieczna w stosowaniu i równie skuteczna u osób z obniżoną odpornością i ciężarnych.

Głównym czynnikiem ograniczającym stosowanie tych leków w leczeniu blastomikozy jest wiele istotnych działań niepożądanych i poważnych interakcji lekowych, które występują. AmB wiąże się ze spadkiem czynności nerek prowadzącym do ich niewydolności i niedokrwistości oraz z toksycznościami związanymi z infuzją, takimi jak gorączka, sztywność, bóle mięśniowe, bóle głowy i anafilaksja. Ketokonazol powoduje zaburzenia hormonalne, istotne interakcje lekowe, zagrażające życiu arytmie, nudności i wymioty oraz zapalenie wątroby.2,84,85 Itrakonazol jest na ogół dobrze tolerowany, chociaż działania niepożądane obejmują obrzęk pedałów i zastoinową niewydolność serca, hipokaliemię, podwyższone enzymy wątrobowe, interakcje lekowe i torsade de pointes.73,86-Chociaż kortykosteroidy są zalecane w leczeniu ciężkich zakażeń płucnych Pneumocystis jirovecii i Histoplasma capsulatum, nie ma zgodności co do ich roli w leczeniu odpowiedzi zapalnej gospodarza obserwowanej w blastomikozie płucnej. Lahm i wsp.89 opisali dwa przypadki blastomikozy płucnej, które szybko rozwinęły się do ARDS pomimo leczenia AmB w dawce 1mg/kg/dobę. W obu przypadkach dodanie metyloprednizolonu (60mg dożylnie co 6 godzin vs. 250mg dożylnie co 6 godzin) spowodowało znaczną poprawę kliniczną w ciągu następnych 5 do 7 dni. Autorzy doszli do wniosku, że chociaż rutynowe stosowanie steroidów w 9. ARDS nie jest zalecane, to może być rozpoczęte i przynosić korzyści w podgrupie chorych, u których obserwuje się wyolbrzymioną odpowiedź immunologiczną. Uważa się, że do pogorszenia stanu klinicznego i niewydolności oddechowej, mimo odpowiedniego leczenia przeciwgrzybiczego, przyczynia się zespół 10. zapalenia wywołany blastomikozą.89 Obecnie nie ma zaleceń dotyczących 11. stosowania kortykosteroidów w pierwotnej grzybicy skóry.

.