Background
Rosacea is a chronic dermatological disorder characterized by a variety of clinical manifestations localized to the central face. Istnieją cztery podtypy, w tym rumieniowo-grudkowy, grudkowo-krostkowy, łuszczycowy i oczny trądzik różowaty. Głównymi cechami trądziku różowatego rumieniowo-grudkowego są uporczywe teleangiektazje i zaczerwienienie środkowej części twarzy. Papulopustular rosacea charakteryzuje się zapalnymi grudkami i krostami obejmującymi centralną część twarzy. Oprócz zapalnych grudek i krost, które są charakterystyczne dla tego podtypu, u pacjentów z trądzikiem różowatym grudkowo-krostkowym może również wystąpić rumień twarzy i teleangiektazje, które są typowe dla trądziku różowatego rumieniowo-grudkowego. Podtyp fimatyczny charakteryzuje się pogrubieniem skóry i bulwiastymi rysami twarzy. Trądzik różowaty oczny, który może występować przy braku objawów skórnych, jest najrzadszym z podtypów i obejmuje objawy oczne, takie jak zaczerwienienie i podrażnienie. Rosacea jest powszechnie obserwowany u osób z typami skóry Fitzpatricka 1 i 2; chociaż choroba może być obserwowana u osób o ciemniejszych typach skóry, częstość występowania jest znacznie niższa. Najczęściej chorują kobiety powyżej 30 roku życia, choć choroba może również występować w młodszych grupach wiekowych i u mężczyzn.4,5 Wiele osób z trądzikiem różowatym nie otrzymuje odpowiedniego leczenia z powodu braku świadomości, błędnej diagnozy i niestosowania się do przepisanych leków.6
Patogeneza trądziku różowatego jest słabo poznana. Czynniki przyczyniające się do powstania trądziku różowatego mogą obejmować nieprawidłowości immunologiczne, naczyniowe, neurogenne, obecność mikroorganizmów skórnych, uszkodzenia spowodowane promieniowaniem ultrafioletowym (UV) oraz zaburzenia funkcjonowania bariery skórnej. Nieprawidłowa wrodzona odpowiedź immunologiczna może prowadzić do przewlekłego stanu zapalnego twarzy i nieprawidłowości naczyniowych u pacjentów z trądzikiem różowatym poprzez zwiększoną produkcję receptora toll-podobnego 2 i metaloproteinaz macierzy, które ułatwiają aktywację cytokin i peptydów katelicydynowych. Hipotezę tę wspierają dowody na zwiększoną wyjściową ekspresję katelicydyny i kallikreiny 5 (KLK5) u pacjentów z trądzikiem różowatym.4 Dwie podrodziny w obrębie rodziny kanałów kationowych transient receptor potential – receptory waniloidowe i ankyrinowe – wykazują aktywność u pacjentów z trądzikiem różowatym. W przypadku aktywacji przez niektóre z powszechnie zidentyfikowanych czynników wyzwalających u pacjentów z trądzikiem różowatym, w tym ciepło, kapsaicynę i stany zapalne, receptory te pośredniczą w sensorycznych i zapalnych procesach sygnalizacyjnych, które manifestują się jako rumień i pieczenie związane z trądzikiem różowatym.4 Trądzik różowaty grudkowo-krostkowy jest procesem typu 1, w którym biorą udział komórki T-helper z udziałem makrofagów i komórek tucznych. Wzrost ekspresji RNA posłańca interleukiny (IL)-8 prowadzi do rekrutacji neutrofili, co klinicznie objawia się jako krosta zapalna.7
Czynnikiem prowokującym zapalenie skóry jest obecność mikroorganizmów skórnych. U 35%-50% pacjentów z trądzikiem różowatym stwierdza się znacznie zwiększoną liczbę roztoczy Demodex folliculorum w miejscu występowania choroby.3 Związek ten jest jednak kontrowersyjny, ponieważ osoby nie dotknięte chorobą mogą być również skolonizowane przez roztocza Demodex.8 U pacjentów z trądzikiem różowatym grudkowo-krostkowym gęstość Demodex jest zwykle większa niż u pacjentów kontrolnych ze zdrową skórą. Roztocze powoduje zaburzenie bariery skórnej poprzez erozję nabłonka. To z kolei prowadzi do nadwrażliwości skóry, która jest odwracalna po zmniejszeniu gęstości roztoczy Demodex za pomocą środków farmakologicznych. Charakterystyka biopsji u pacjenta skolonizowanego przez Demodex obejmuje gęsty naciek limfocytarny wokół mieszków włosowych. To właśnie ta reakcja zapalna ułatwia roztoczom przemieszczanie się przez naskórek i niszczenie jednostki pilosa. Ostatecznie, to naruszenie stymuluje przesadną odpowiedź immunologiczną, która wywołuje grudki i krostki charakterystyczne dla trądziku różowatego grudkowo-krostkowego.9
Staphylococcus epidermidis, Helicobacter pylori i Bacillus oleronius mogą odgrywać rolę w rozwoju i utrzymywaniu się choroby. Niehemolityczny S. epidermidis jest częścią normalnej flory skóry. Jednak u pacjentów z trądzikiem różowatym stwierdzono, że izolaty są beta hemolityczne, a zatem bardziej prawdopodobne jest, że wytwarzają czynniki wirulencji, które stymulują układ odpornościowy.10 Kontrowersje budzi fakt, czy u pacjentów z trądzikiem różowatym częściej występuje seropozytywność H. pylori.11-13B. oleronius, który został wyizolowany z roztocza Demodex od osoby z trądzikiem różowatym grudkowo-krostkowym, jest wrażliwy na antybiotyki powszechnie stosowane w leczeniu trądziku różowatego. To odkrycie może sugerować rolę tej bakterii w patogenezie trądziku różowatego.14 Rozmieszczenie trądziku różowatego na obszarach narażonych na działanie promieni słonecznych oraz doniesienia o zaostrzeniu choroby w wyniku ekspozycji na słońce zainspirowały teorię, że promieniowanie ultrafioletowe może być również czynnikiem przyczyniającym się do rozwoju choroby. Promieniowanie ultrafioletowe zwiększa ilość reaktywnych form tlenu, które z kolei stymulują cytokiny zapalne, takie jak KLK 5 i katelicydyna.4 Pacjenci z podtypami rumieniowo-grudkowym i grudkowo-krostkowym trądziku różowatego mają zwiększoną przeznaskórkową utratę wody i zwiększoną reaktywność na test ukłucia kwasem mlekowym, co świadczy o zaburzonej funkcji bariery skórnej.15
Leki doustne, leki stosowane miejscowo i leczenie światłem są przydatne w terapii trądziku różowatego. Doustne antybiotyki o działaniu przeciwzapalnym, w tym doksycyklina, tetracyklina i minocyklina, okazały się niezwykle przydatne w terapii trądziku różowatego. Każdy z tych leków wykazuje zależną od dawki i stężenia aktywność przeciwbakteryjną, jednak aktywność przeciwzapalna tych leków występuje przy niższych dawkach niż te, które są wymagane do uzyskania efektu przeciwbakteryjnego. Jest to korzystne, ponieważ korzyści terapeutyczne wynikające ze stosowania tych tetracyklin w dawkach mniejszych niż antybakteryjne w leczeniu trądziku różowatego, będącego stanem zapalnym skóry, można osiągnąć bez ryzyka promowania pojawienia się bakterii opornych na antybiotyki.16 Izotretynoina może być również stosowana off-label i w małych dawkach w leczeniu trądziku różowatego.
Terapie miejscowe trądziku różowatego obejmują metronidazol, kwas azelainowy, sulfacetamid sodu, erytromycynę, oksymetazolinę, inhibitory kalcyneuryny, takie jak pimekrolimus i takrolimus, permetrynę, krotamiton i iwermektynę. Metronidazol redukuje reaktywne formy tlenu i zmniejsza oksydacyjne uszkodzenie tkanek poprzez hamowanie cytokin generowanych przez neutrofile. Wykazuje również działanie przeciwzapalne i immunomodulacyjne, co może przyczyniać się do jego skuteczności w terapii trądziku różowatego. U pacjentów z trądzikiem różowatym grudkowo-krostkowym leczonych metronidazolem obserwowano zmniejszenie średniej liczby grudek i krost.17 Żel metronidazolowy wiąże się z minimalnymi działaniami niepożądanymi, w tym łagodnym dyskomfortem w miejscu aplikacji, ale jest ogólnie dobrze tolerowany i skuteczny w leczeniu trądziku różowatego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.18-20 Stosowanie raz dziennie kremu z metronidazolem 0,75% lub 1% jest skuteczne i dobrze tolerowane u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim trądzikiem różowatym.21 Krem z metronidazolem 1% raz dziennie powodował istotnie większą redukcję liczby zmian w porównaniu z lekiem kontrolnym stosowanym raz dziennie już w 4. tygodniu badania. Istotne różnice pomiędzy metronidazolem 1% krem BID a preparatem kontrolnym BID zaobserwowano dopiero w 10. tygodniu badania.22 Kwas azelainowy zmniejsza ilość reaktywnych form tlenu, KLK5 i katelicydyny, hamuje przeżywalność drobnoustrojów i moduluje różnicowanie naskórka. Kwas azelainowy hamuje KLK5 w keratynocytach, a zastosowanie go na skórę grzbietu myszy spowodowało supresję mRNA KLK, genu peptydu antybakteryjnego katelicydyny (CAMP) i mRNA receptora toll-podobnego 2. U pacjentów z trądzikiem różowatym leczonych kwasem azelainowym w postaci 15% żelu BID przez 16 tygodni stwierdzono zmniejszenie stężenia CAMP mRNA w warstwie rogowej naskórka do 4 tygodnia oraz stopniowe zmniejszanie ekspresji KLK 5.23 Wyniki te mogą sugerować nowy mechanizm działania kwasu azelainowego. Nie było to jednak badanie kontrolowane, a zatem obserwowane zmiany mogą być potencjalnie spowodowane zmiennością choroby. Stosowanie kwasu azelainowego w postaci 15% żelu dwa razy dziennie jest dobrze tolerowane, bezpieczne i skuteczne w leczeniu trądziku różowatego grudkowo-krostkowego, ale stosowanie raz dziennie jest ekonomiczne i porównywalnie bezpieczne i skuteczne.24,25 Dostępne są różne preparaty kwasu azelainowego o porównywalnej skuteczności, co zapewnia pacjentom możliwość wyboru leku.26 Terapia skojarzona doustną doksycykliną w dawce 100 mg BID i kwasem azelainowym w postaci 15% żelu BID była skuteczna w osiągnięciu >75% redukcji liczby zmian zapalnych u większości uczestników badania. Późniejsze utrzymanie remisji za pomocą samego kwasu azelainowego 15% żelu BID było skuteczne u 75% badanych.27 Uważa się, że sulfacetamid sodu osiąga swoje korzyści terapeutyczne poprzez zmniejszenie stanu zapalnego. W terapii trądziku różowatego ważną rolę odgrywają również terapie niefarmakologiczne i kosmeceutyki. Skóra dotknięta trądzikiem różowatym ma tendencję do zwiększonej transepidermalnej utraty wody. Dlatego też korzystne jest stosowanie środków, które mają na celu uzupełnienie nawilżenia naskórka. Filtry przeciwsłoneczne pośrednio zmniejszają ilość reaktywnych form tlenu, które zostały wskazane jako czynnik etiologiczny u osób z trądzikiem różowatym.5,28,29
Topowe środki przeciwpasożytnicze, takie jak iwermektyna 1% krem, przynoszą korzyści terapeutyczne najprawdopodobniej dzięki ich aktywności przeciwko roztoczom Demodex. Iwermektyna jest makrocyklicznym laktonem o szerokim spektrum działania przeciwko wielu organizmom pasożytniczym, w tym onchocerciazie, strongyloidiasis, pediculozie i świerzbowi. Podobnie, iwermektyna zwalcza roztocza Demodex, które bytują w jednostkach pilosowych u pacjentów z grudkowo-krostkowym trądzikiem różowatym. Przeciwzapalne działanie iwermektyny jest osiągane poprzez zmniejszenie fagocytozy i chemotaksji neutrofili, hamowanie cytokin zapalnych, takich jak IL-1b i TNF-alfa, oraz wzrost stężenia cytokiny przeciwzapalnej IL-10.2,3 Przypuszcza się, że są to mechanizmy, dzięki którym iwermektyna wywiera swój efekt terapeutyczny u pacjentów z trądzikiem różowatym. Iwermektyna jest metabolizowana wątrobowo przez CYP3A4, a jej okres półtrwania eliminacji wynosi około 6,5 dnia. Szczytowe stężenie w surowicy osiągane jest po około 10 godzinach od podania leku. Iwermektyna zaliczana jest do kategorii ciążowej C, jednak po podaniu doustnym preparatu obserwowano działanie teratogenne leku w reprodukcji zwierząt. Wchłanianie ogólnoustrojowe leku jest znacznie mniejsze przy stosowaniu preparatu miejscowego zgodnie z zaleceniami.30
.