Discussion
Publikowane doniesienia związane z leczeniem dzieci z chorobą Gravesa-Basedowa dotyczyły na ogół kohort dzieci leczonych PTU . Badania te ujawniają częstość występowania drobnych zdarzeń niepożądanych pomiędzy 1% a 15% . W doniesieniach, w których opisywano stosowanie MMI, niewiele było opisów zdarzeń niepożądanych związanych z tym lekiem. Nasze dane sugerują, że metimazol może być związany z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych nawet u 19% osób. Jeśli wykluczy się ośmiu pacjentów ze świądem i pokrzywką, które są niewielkimi działaniami niepożądanymi, poważniejsze zdarzenia niepożądane stwierdzono u 11% pacjentów.
Na podstawie opublikowanych raportów opisujących wyniki leczenia dzieci leczonych lekami przeciwtarczycowymi z powodu choroby Gravesa-Basedowa, do 10 lat temu PTU był szerzej stosowany niż MMI . Nowsze dane sugerują jednak, że dwie trzecie dzieci w Stanach Zjednoczonych leczonych lekami przeciwtarczycowymi jest obecnie leczonych MMI, a jedna trzecia jest leczona PTU.
Ostatnio zwrócono uwagę na niepokojące ryzyko hepatotoksyczności prowadzące do niewydolności wątroby u dzieci i dorosłych oraz u kobiet w ciąży leczonych PTU. Na podstawie częstości występowania zgłoszonych przypadków ostrej niewydolności wątroby i przeszczepu wątroby związanych z PTU, szacuje się, że do 1 na 2000 dzieci poniesie ostre uszkodzenie wątroby w odpowiedzi na PTU . W rezultacie zaleca się, aby PTU nie być stosowane u dzieci, z wyjątkiem szczególnych okoliczności, takich jak gdy osoba miała toksyczną reakcję na metimazol, a leki przeciwtarczycowe są potrzebne do czasu ostatecznego leczenia w postaci chirurgii lub radioaktywnego jodu może być wykonane . W związku z tym oczekuje się, że stosowanie MMI w populacji pediatrycznej będzie wzrastać.
Nasze dane wskazują, że MMI jest związany z działaniami niepożądanymi u dzieci. Najczęstsze zdarzenia niepożądane były związane z wykwitami skórnymi i artralgią. Zaobserwowaliśmy jedno dziecko, u którego wystąpiło cholestatyczne uszkodzenie wątroby związane z metimazolem. W populacji dorosłych zgłaszano, że cholestatyczne uszkodzenie wątroby jest związane ze stosowaniem MMI. Uszkodzenie wątroby związane z MMI jest najczęściej obserwowane u osób starszych niż młodszych oraz u osób leczonych większymi niż mniejsze dawkami MMI. Nie odnotowano przypadków ciężkiego uszkodzenia wątroby u żadnego z naszych pacjentów. U osoby, u której wystąpiło umiarkowane podwyższenie aktywności transaminaz i fosfatazy alkalicznej, stan ten odwrócił się całkowicie w ciągu miesiąca po odstawieniu leku.
Of concern was the development of Stevens-Johnson syndrome in three of the children, one of which required hospitalization. U każdego dziecka stan ten ustąpił bez długotrwałych następstw. Należy zauważyć, że trzech pacjentów, u których wystąpił zespół Stevensa-Johnsona, otrzymywało duże dawki MMI (30 mg). Obecnie nie wiemy jednak, czy ryzyko wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona jest związane z dawką. Podczas gdy większość działań niepożądanych związanych ze stosowaniem MMI wystąpiła w ciągu pierwszego półrocza od rozpoczęcia leczenia, u trojga dzieci zaobserwowaliśmy działania niepożądane po półtora roku terapii. Obserwacje te wskazują, że dzieci leczone MMI wymagają ścisłej obserwacji pod kątem rozwoju potencjalnych zdarzeń toksycznych.
Nasze obserwacje nasuwają pytanie o przydatność rutynowego monitorowania profilu hematologicznego, testów czynności wątroby lub poziomu transaminaz u pacjentów otrzymujących leki przeciwtarczycowe. Obecnie istnieje niewiele dowodów na poparcie tezy, że rutynowe monitorowanie tych parametrów jest skuteczne w minimalizowaniu ryzyka wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z lekami przeciwtarczycowymi. Jeśli stosuje się PTU, zaleca się natychmiastowe odstawienie PTU i ocenę czynności wątroby oraz integralności wątrobowokomórkowej u dzieci, u których występuje brak łaknienia, wysypka z zapaleniem skóry, żółtaczka, jasny stolec lub ciemny mocz, ból stawów, ból w prawym górnym kwadrancie lub wzdęcie brzucha, nudności lub zmęczenie. Ponadto, PTU i MMI powinny być zatrzymane natychmiast i białe krwinki być mierzone u dzieci, które rozwijają gorączkę, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie gardła, lub czują się źle . Chociaż rutynowe monitorowanie liczby białych krwinek może wykryć wczesną agranulocytozę, nie jest zalecane ze względu na rzadkość występowania tego stanu i brak opłacalności. Agranulocytoza została zgłoszona u około 0,3% dorosłych pacjentów przyjmujących MMI lub PTU. Dane dotyczące częstości występowania agranulocytozy u dzieci nie są dostępne, ale szacuje się, że jest ona bardzo niska. U dorosłych, agranulocytoza jest zależna od dawki MMI i rzadko występuje w małych dawkach. Kiedy się rozwija, agranulocytoza zwykle występuje w ciągu pierwszych 100 dni terapii u 95% osób .
Uznaliśmy, że potencjalnym ograniczeniem naszego badania jest to, że nasze wzorce kierowania mogą uprzedzać nasze wyniki, ponieważ niektórzy z pacjentów przychodzących po drugą opinię mogli być wcześniej leczeni dawkami MMI wyższymi niż te, których zwykle używamy. Dane demograficzne samodzielnie skierowanych pacjentów mogą również różnić się od tych obserwowanych w typowym przekroju dzieci z chorobą Gravesa-Basedowa. Nasi pacjenci nie są również zazwyczaj leczeni MMI dłużej niż dwa lata, co wpływa na naszą zdolność do obserwowania długoterminowych skutków ubocznych.
Obecnie PTU i MMI są jedynymi lekami przeciwtarczycowymi dostępnymi dla choroby Gravesa-Basedowa w Stanach Zjednoczonych. PTU został wprowadzony do użytku klinicznego w 1948 roku, a MMI w 1950 roku. Chociaż MMI jest mniej hepatotoksyczny niż PTU, nasze dane pokazują, że stosowanie MMI jest rzeczywiście związane z potencjalnymi zdarzeniami niepożądanymi, które mogą być poważne. Biorąc pod uwagę ryzyko hepatotoksyczności związane z PTU, a także inne mniejsze i większe zdarzenia niepożądane związane zarówno z PTU, jak i MMI, należy zdecydowanie rozważyć opracowanie mniej toksycznych leków przeciwtarczycowych do stosowania u dzieci i dorosłych.
.