Dwadzieścia pięć lat temu opublikowaliśmy wyniki badania I fazy nad retinolem u pacjentów z nowotworami.1 Według dzisiejszych standardów, to badanie I fazy pozostawiało wiele do życzenia. Wielkość próby 13 pacjentów, metody oceny działań niepożądanych (pamiętacie radionuklidowe skany wątroby i śledziony?) i brak farmakokinetyki to tylko kilka obszarów, które sprawiają, że wydaje się ono naiwne. Jednak, choć niedostateczne według dzisiejszych standardów, unikalne aspekty tej próby pozostają – potencjalna populacja docelowa i badany środek, retinol (tj. witamina A).
W 1983 roku retinoidy, witamina A i jej rodzina naturalnie występujących i syntetycznych analogów, właśnie wkraczały w sferę badań klinicznych. W 1979 r. Sporn i Newton2 opublikowali swój przełomowy artykuł na temat retinoidów i wprowadzili pojęcie chemoprewencji – możliwość zapobiegania, zatrzymania lub odwrócenia procesu kancerogenezy poprzez podawanie egzogennych środków. W tym czasie proste eksperymenty in vivo i in vitro sugerowały, że retinoidy mogą działać jako środki chemoprewencyjne. Ponadto, kwas trans- i cis-retinowy wykazał pewną aktywność u pacjentów z ustalonymi nowotworami.3,4 Grupa z University of Arizona Cancer Center kierowana przez dr Franka Meyskensa rozpoczęła badania mające na celu zbadanie potencjału retinoidów w leczeniu raka i jako środków zapobiegających nowotworom. Badanie I fazy z 1983 roku było jednym z serii badań testujących retinol, palmitynian retinylu i kwas 13-cis-retinowy. Te fazy I i II próby były jednymi z pierwszych studiujących potencjalnych środków chemoprewencyjnych i ustawić precedens dla ich clinical evaluation.
Innym ważnym aspektem tej próby było uznanie diety mikroelementów i witamin jako biologicznie czynnych środków, które zasługiwały laboratoryjnych i klinicznych badań. W późnych 1970s i początku 1980s, badania witamin w zapobieganiu i leczeniu raka było więcej w sferze alternatywnego leczenia. Ponowna ocena była wspierana przez wzrost epidemiologii żywieniowej i odkrycia odwrotnych związków pomiędzy spożyciem pokarmów bogatych w pewne witaminy a zachorowalnością na raka. Z biegiem czasu, badania epidemiologiczne stały się bardziej wyrafinowane w analizie składników diety i obejmowały stężenia mikroelementów w surowicy. Odwrotne związki z określonymi nowotworami utrzymały się. Chociaż nękane potencjalnymi czynnikami zakłócającymi, badania te sugerowały, że niskie stężenie retinolu i jego prekursora (β-karotenu) w surowicy było czynnikiem ryzyka dla wielu nowotworów.5,6 Równolegle, praca Lotana i Clifforda7 i innych opisujących dodatkowe syntetyczne retinoidy, receptory retinoidowe i ich rolę w nowotworach i normalnym różnicowaniu komórkowym dała tej dziedzinie silną podstawę naukową. Było jasne, że retinoidy miały ważną rolę biologiczną (są one aminami witalnymi, czyż nie?) i że ich manipulacja może skutkować korzyściami klinicznymi.
W 1983 roku literatura opisująca kliniczne zastosowanie retinoidów była skąpa. Żaden z nowszych retinoidów nie był dostępny do użytku klinicznego, a doniesienia o toksyczności były niepotwierdzone i składały się prawie wyłącznie z przypadkowego lub entuzjastycznego przedawkowania retinolu lub palmitynianu retinylu. Ponieważ te środki miały potencjalne zastosowanie w leczeniu nowotworów, jak również w zapobieganiu im, zdecydowaliśmy, że powinny być traktowane jak każdy biologicznie aktywny lek. Ich potencjalne zastosowanie w zdrowej populacji, ale w populacji wysokiego ryzyka, sprawiło, że konieczne było jasne zrozumienie zależności między dawką a toksycznością. Dlatego też badaliśmy retinoidy tak, jak każdy inny lek przeciwnowotworowy w fazie I. Nasze badanie I fazy retinolu było ściśle kontynuowane przez badanie II fazy u pacjentów z rakiem8 , a następnie wykorzystane w dużym badaniu III fazy dotyczącym chemoprewencji (Carotene and Retinol Efficacy Trial ).9
Od tych wczesnych dni minęło wiele lat i wiele się nauczyliśmy. W dziedzinie terapii, retinoidy są obecnie dopuszczone do użytku klinicznego i stanowią część standardowych protokołów leczenia – kwas trans-retinowy w ostrej białaczce promielocytowej, kwas 13-cis-retinowy w trądziku i beksaroten w skórnym chłoniaku T-komórkowym.
W dziedzinie chemoprewencji, retinoidy i ich prekursor dietetyczny (β-karoten) były jednymi z pierwszych środków testowanych w dużych badaniach populacyjnych. W National Cancer Institute sponsorowane próby w Linxian, Chiny, zarówno β-karoten i retinol były częścią kombinacji żywieniowych testowanych. W tej populacji z niedoborami żywieniowymi połączenie β-karotenu, α-tokoferolu i selenu wykazało zmniejszenie częstości występowania nowotworów i poprawę przeżywalności.10 W badaniu Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention (ATBC) w Finlandii i naszym badaniu CARET w Stanach Zjednoczonych badano β-karoten wraz z α-tokoferolem (ATBC) i retinolem (CARET) u palaczy papierosów.11 Badania te w populacji o odpowiedniej wartości odżywczej nie wykazały korzyści z suplementacji retinolem lub β-karotenem; zarówno ATBC jak i CARET wykazały znaczący wzrost zachorowalności na raka płuc w ramionach zawierających retinol/β-karoten w ciągu 1 do 2 lat od podania.
Ta pierwsza generacja badań nad chemoprewencją wiele nas nauczyła. Nasz entuzjazm związany z interwencją za pomocą nieszkodliwych mikroelementów lub witamin został złagodzony przez lepsze zrozumienie złożoności kancerogenezy oraz złożoności, ale wciąż słabego zrozumienia, mechanizmu i zakresu biologicznej aktywności witamin i mikroelementów. Wyniki zwiększonej zachorowalności na raka płuc zarówno w badaniu ATBC jak i CARET były nieoczekiwane. Mikroskładniki odżywcze były wyraźnie złożonymi interwencjami z wieloma potencjalnymi działaniami niepożądanymi. Nie były to interwencje farmaceutyczne, takie jak finasteryd lub tamoksyfen, gdzie syntetyczny lek miał określony cel i stosunkowo przewidywalny wpływ na normalne i złośliwe tkanki wyrażające receptor docelowy. Ponadto, oba te środki miały długą historię stosowania w populacji ogólnej i przeszły szeroko zakrojone badania w celu zatwierdzenia przez amerykańską Agencję ds. Ich toksyczność była dobrze znana. Próby z użyciem tych środków były jednym z największych sukcesów chemoprewencji, zmniejszając docelowy wskaźnik zachorowalności na raka przy oczekiwanej toksyczności.12,13
Stosowanie mikroelementów i witamin musi być postrzegane inaczej niż stosowanie leków syntetycznych. Przez tysiąclecia, ludzka fizjologia ewoluowała do optymalnego funkcjonowania z dietetycznych mikroelementów i witamin stężenia w wąskim zakresie. Mikroelementy diety biorą czynny udział w wielu funkcjach metabolicznych, a ich niedobór wpływa na wiele układów narządowych. Przyjmowanie ponadfizjologicznych dawek przez dłuższy czas może również wpływać na wiele układów narządów; nasze zrozumienie farmakologii i efektów fizjologicznych w tych wysokich dawkach jest niekompletne. Być może to było naiwne oczekiwać, że zwiększenie spożycia mikroelementu 10-krotnie będzie modyfikować częstość występowania raka i powodować niewiele niekorzystnych skutków. Być może nie jest zaskakujące, że pierwsza generacja badań testujących suplementację dużych dawek witamin wykazała nieoczekiwane działania niepożądane, w tym zwiększoną częstość występowania raka i chorób sercowo-naczyniowych w ATBC i CARET (prawdopodobnie w wyniku β-karotenu), raka płuc i choroby sercowo-naczyniowej w badaniu kwasu 13-cis-retinowego,14 i być może choroby sercowo-naczyniowej w wielu badaniach nad α-tokoferolem. Niedawna metaanaliza śmiertelności w 68 randomizowanych badaniach suplementów antyoksydacyjnych wykazała zwiększoną śmiertelność w ramionach leczenia.15 Podobnie jak w przypadku innych przepisanych interwencji farmakologicznych, zwiększenie dawki 10-krotnie niekoniecznie prowadzi do lepszych wyników; może być śmiertelne.
W 1983 roku zaczęliśmy od właściwego pomysłu, starannie badając proponowaną interwencję, aby określić jej zależność dawka-toksyczność, farmakologię, a następnie skuteczność w obszarach, w których znaleziono lub zasugerowano aktywność. W dziedzinie leczenia raka, to podejście fazy I/II działa dobrze. Zapobieganie nowotworom różni się jednak znacznie od leczenia nowotworów. Populacje docelowe są na ogół zdrowe, a nasza tolerancja na toksyczność i działania niepożądane jest niska. Czas trwania leczenia może być w latach, a nie zwykle krótszy czas trwania standardowej fazy I, II, lub III badania leczenia raka. Punktem końcowym nie jest odpowiedź u pacjenta z mierzalnym guzem, ale zmiana w częstości występowania raka (rzadkie zdarzenie nawet w populacjach wysokiego ryzyka), gdzie prawdziwy początek może wystąpić do 10 lat przed klinicznym wykryciem. Poszukiwanie markerów lub zastępczych punktów końcowych w celu skrócenia czasu trwania badań i zmniejszenia wymaganej liczebności próby pozostaje nieuchwytne i stanowi obszar intensywnych badań. Te cechy badań nad chemoprewencją spowodowały ciągłą modyfikację i udoskonalanie projektu badań fazy I/II dla środków zapobiegawczych.
Niezależnie od modyfikacji przyszłych badań fazy I/II, wyraźnie musimy kontynuować definiowanie relacji dawka-toksyczność środka przed rozpoczęciem badań fazy III, niezależnie od tego, czy jest to środek farmaceutyczny, czy mikroelement/witamina. Restrykcje Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków wymagają, aby farmaceutyki były poddawane szczegółowej ocenie przed podaniem ich pacjentom. Jednakże, z powodu braku nadzoru ze strony Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków i zainteresowania ze strony przemysłu farmaceutycznego oraz ogólnego założenia, że witaminy są bezpieczne, witaminy nie zostały odpowiednio przebadane przed podaniem ich zdrowym populacjom w dużych dawkach przez długi okres czasu. Nie powinniśmy być zaskoczeni nieoczekiwanymi zdarzeniami, ponieważ środki te nigdy nie zostały poddane starannej ocenie, która jest częścią dużego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania. Nasze doświadczenie z ostatnich 25 lat sprawiło, że na nowo nauczyliśmy się, jak ważne jest staranne zakończenie badań I i II fazy każdego środka przed rozpoczęciem dużego, długoterminowego, populacyjnego badania. Ten punkt staje się szczególnie krytyczny w badaniach nad zapobieganiem nowotworom, gdzie populacje docelowe są zdrowe, a szanse wyrządzenia szkody mogą przewyższać korzyści.
.