INTRODUCTION
Niewydolność serca jest częstą przyczyną hospitalizacji i zgonów w krajach rozwiniętych. Poprawa diagnostyki i opieki nad pacjentami z tym zespołem mogłaby mieć ogromny wpływ na związaną z nim śmiertelność i koszty opieki zdrowotnej. W tym kontekście znajomość osoczowych stężeń niektórych peptydów natriuretycznych może być bardzo przydatna w diagnostyce niewydolności serca.1
Endokrynna funkcja serca została potwierdzona ponad 20 lat temu wraz z odkryciem przedsionkowego peptydu natriuretycznego (ANP). Doprowadziło to ostatecznie do opisania rodziny peptydów zaangażowanych w homeostazę układu sercowo-naczyniowego (rodzina peptydów natriuretycznych), których członkowie mają podobną budowę, ale różne pochodzenie genetyczne. Peptydy te wspomagają natriurezę i diurezę, działają rozszerzająco na naczynia krwionośne i wywierają antymitogenny wpływ na tkanki układu sercowo-naczyniowego.2 Dwaj członkowie tej rodziny, ANP i mózgowy peptyd natriuretyczny (BNP), są wydzielane przez serce głównie w odpowiedzi na rozciąganie mięśnia sercowego wywołane przeciążeniem objętościowym lub w odpowiedzi na przerost.3 Aktywne endokrynologicznie C-końcowe peptydy -ANP i BNP – oraz ich N-końcowe fragmenty prohormonalne można znaleźć w osoczu.
Peptydy natriuretyczne są również przydatne jako niezależne markery w stratyfikacji ryzyka. Zwiększone stężenie tych peptydów we krwi odnotowano w zastoinowej chorobie serca i ostrym zawale mięśnia sercowego (AMI), co sugeruje, że odgrywają one rolę w patofizjologii tych stanów.4-6
Nadciśnienie tętnicze dotyczy ponad połowy osób starszych, a częstość jego występowania zwiększa się wraz z wiekiem.7 Wysokie ciśnienie krwi jest związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju zastoinowej choroby serca, a pacjenci z przerostem lewej komory lub przewlekłą niewydolnością serca mają znacznie większe ryzyko zgonu.8 Wysokie ciśnienie krwi zwiększa również ryzyko wypadku naczyniowo-mózgowego, choroby wieńcowej, terminalnej choroby nerek i śmierci.7 Większość ludzi wie, że należy kontrolować swoje ciśnienie krwi, ale niewielu to robi. Zachorowalność i śmiertelność związane z tym problemem pozostają zatem wysokie. Zapobiegania, Wykrywania, Oceny i Leczenia Nadciśnienia Tętniczego oraz Międzynarodowego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego WHO,9 zawierają najnowsze wytyczne dla lekarzy rodzinnych dotyczące kontroli nadciśnienia tętniczego, jak również informacje na temat zapobiegania, wykrywania, oceny i leczenia. Podobne informacje dotyczą związanej z nim chorobowości.
Zwiększone stężenie N-końcowego mózgowego peptydu natriuretycznego (NT-proBNP) w osoczu wiąże się ze zwiększonym naprężeniem ścian, a nadciśnienie tętnicze jest częstą przyczyną tego ostatniego w lewej komorze (LV).10 W niniejszej pracy badano stężenie NT-proBNP w osoczu u pacjentów z niewydolnością serca i bez jej rozpoznania, próbując ocenić wpływ nadciśnienia tętniczego. Badaną populację wybrano spośród pacjentów z dusznością, biorąc pod uwagę duże prawdopodobieństwo wystąpienia u nich niewydolności serca, w celu oceny zastosowania NT-proBNP w diagnostyce tego zespołu w populacji ogólnej.
PATENCI I METODY
Badana populacja
Pacjentów rekrutowano z bazy danych badania PANES11 (Prevalencia de Angina de Pecho en España–Badanie dotyczące występowania dławicy piersiowej w Hiszpanii). Ci wybrani – wszyscy z dusznością – pochodzili ze Wspólnoty Walencji (wschodnia Hiszpania: prowincje Castellón, Walencja, i Alicante). W sumie 999 pacjentów w bazie danych mieszkało w tym regionie, z których 432 zadeklarowało występowanie duszności w pewnym stopniu (po otrzymaniu szczegółowego ustnego wyjaśnienia objawów). Wszyscy 432 pacjenci zostali początkowo skierowani do odpowiednich szpitali (w sumie 10 brało udział w badaniu), z których 215 wyraziło zgodę na udział w badaniu. Wszyscy zostali poddani pobraniu krwi, badaniu echo-Doppler i wypełnili specjalny kwestionariusz, w którym pytano, czy kiedykolwiek zdiagnozowano u nich nadciśnienie9 i jaki rodzaj leków został im przepisany. U każdego pacjenta wykonano również pomiar ciśnienia tętniczego (do wykorzystania w późniejszych obliczeniach); ci, którzy spełniali kryteria diagnostyczne nadciśnienia tętniczego, zostali uznani za pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.
Protokół badania został zatwierdzony przez odpowiednie komisje rewizyjne lub komisje etyczne każdego ośrodka. Badanie przeprowadzono zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej i standardami etycznymi dotyczącymi eksperymentów na ludziach ustanowionymi przez Deklarację Helsińską. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną, świadomą zgodę na udział w badaniu. W chwili zakończenia badania dostępne były kompletne dane 202 pacjentów.
Głównymi rozpoznanymi chorobami kardiologicznymi były: choroba niedokrwienna serca (n=31), wady zastawkowe (n=7), kardiomiopatia rozstrzeniowa (n=3) oraz wrodzone wady serca (n=1). Siedemdziesięciu dwóch pacjentów miało rozpoznane nadciśnienie tętnicze i było leczonych (58% inhibitorami konwertazy angiotensyny, 42% antagonistami wapnia, 32% diuretykami, 11% beta-blokerami). Spośród tych pacjentów 63,7% otrzymywało monoterapię, 33,4% – 2 leki, a 2,9% – 3. Ponadto u wszystkich pacjentów określono klasę czynnościową według kryteriów Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (New York Heart Association – NYHA) (tab. 1). U trzydziestu jeden pacjentów stwierdzono cukrzycę, a u 37 inne choroby. Spośród 202 pacjentów, którzy ukończyli badanie, 73 było otyłych (wskaźnik masy ciała >30 kg/m2).
Analiza poziomów NT-proBNP
Próbki krwi (w EDTA) pobierano przez nakłucie żyły po tym, jak pacjenci leżeli w pozycji leżącej na wznak przez co najmniej 30 min. Próbki rozdzielono na frakcje składowe przez odwirowanie w probówkach Eppendorfa przed transportem do laboratorium w celu analizy. Stężenie NT-proBNP w osoczu EDTA oznaczano w dwóch egzemplarzach (i w ciemno) metodą analizy immunoenzymatycznej in vitro przy użyciu zestawu ELISA (Roche Diagnostics);12 wyniki wyrażono w pg/mL (zakres pomiarowy 0-2069 pg/mL).
Badanie echokardiograficzne
Tę część badania przeprowadzono przy użyciu kilku standardowych systemów echokardiograficznych (dostępnych w 10 szpitalach biorących udział w badaniu). Wszystkie były wyposażone w przetworniki o częstotliwości 2,5 MHz. Obrazy i ślady dopplerowskie rejestrowano na taśmie wideo do scentralizowanej analizy (ślepej na wyniki innych badań).
Wszystkie obrazy dwuwymiarowe, spektrum dopplerowskie i kolorowy doppler, analizowano za pomocą systemu komputerowego (EcoDat; Software Medicina S.A.). Średnie wartości dla każdej zmiennej dopplerowskiej obliczono dla 4 cykli serca u każdego pacjenta.
Prędkość propagacji przepływu przez zastawkę mitralną (Vp) określono zgodnie z wcześniejszym opisem,13 przyjmując wartość 45 cm/s jako punkt odcięcia dla rozpoznania dysfunkcji rozkurczowej. Fale A i E przepływu przez zastawkę mierzono metodą Dopplera pulsacyjnego i obliczano stosunek E/A. Do obliczenia frakcji wyrzutowej (EF) użyto metody obszar-długość (100x(/objętość końcoworozkurczowa). Za punkt odcięcia dla dysfunkcji skurczowej przyjęto 50%.14 Masę lewej komory określano zgodnie z wcześniejszym opisem.15
Zmienność wewnątrz- i międzyobserwacyjna dla Vp wynosiła odpowiednio 7,2±8,0% i 8,0±8,0% (różnica bezwzględna podzielona przez średnią wartość wszystkich pomiarów).
Analiza statystyczna
Wyniki wyrażono jako średnie ± odchylenie standardowe (SD), z wyjątkiem wyników dla NT-proBNP (rozkład niesymetryczny), które wyrażono jako medianę plus zakres. Wyróżniono dwie grupy chorych: z rozpoznaniem nadciśnienia tętniczego i bez rozpoznania. Do porównania zmiennych ciągłych o rozkładzie normalnym zastosowano test t-Studenta dla prób niezależnych. Test dokładny Fishera został użyty do porównania jakościowych zmiennych niezależnych. Test U Manna-Whitneya został użyty do porównania wartości NT-proBNP u pacjentów z nadciśnieniem i bez nadciśnienia.
Gdy pacjenci ze skurczową–i później, rozkurczową–dysfunkcją zostali wykluczeni, test U Manna-Whitneya został ponownie użyty do porównania poziomów NT-proBNP u pacjentów z nadciśnieniem i bez nadciśnienia.
Wszystkie obliczenia statystyczne wykonano przy użyciu programu Statistical Package for the Social Sciences (SPSS/PC) v10.1, (SPSS Inc. Chicago, Illinois). Significance was set at P
RESULTS
For the population as a whole, the mean values for NT-proBNP, Vp, EF and the LV mass index were 88 (0-2586) pg/mL, 60±19 cm/s, 63±8%, and 112±47 g/m2 respectively.
Rozkład pacjentów z rozpoznaniem choroby serca w grupach z nadciśnieniem i bez nadciśnienia był następujący: choroba niedokrwienna serca – nadciśnienie 48%, bez nadciśnienia 52%–, wady zastawkowe – nadciśnienie 43%, bez nadciśnienia 57%–, kardiomiopatia rozstrzeniowa – nadciśnienie 33%, bez nadciśnienia 67%–; u 1 pacjenta z nadciśnieniem rozpoznano wrodzoną wadę serca. Z badań klinicznych i echokardiograficznych wynika, że u 50% chorych duszność była pochodzenia pozasercowego.
U pacjentów z rozpoznaniem nadciśnienia tętniczego (n=72, Vp=58±19 cm/s, EF=64±9%, wskaźnik masy LV=127±45 g/m2) stwierdzono wyższe stężenie NT-proBNP niż u pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (n=130, Vp=61±9 cm/s, EF=63±8%, wskaźnik masy LV=105±47 g/m2): 123 pg/mL w porównaniu do 77 pg/mL; P
Po wykluczeniu pacjentów z dysfunkcją skurczową lewej komory (EF50%) oraz porównaniu pacjentów z nadciśnieniem i bez nadciśnienia (pacjenci z nadciśnieniem: n=65, Vp=59±19 cm/s; pacjenci bez nadciśnienia n=114, Vp=63±19 cm/s), u osób z nadciśnieniem tętniczym ponownie stwierdzono wyższe stężenie NT-proBNP (119 w porównaniu do 72 pg/mL u pacjentów bez nadciśnienia; PP=NS).
Porównanie poziomów NT-proBNP pomiędzy pacjentami z nadciśnieniem tętniczym i bez nadciśnienia tętniczego w odniesieniu do grupy etiologicznej wykazało, że osoby bez rozpoznania kardiologicznego, ale z wysokim ciśnieniem tętniczym (n=52) miały wyższe poziomy NT-proBNP w osoczu niż osoby z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (n=108) (34 pg/mL w porównaniu do 19 pg/mL; P P
W grupie pacjentów z chorobą zastawkową (n=7) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stwierdzono średni poziom NT-proBNP 228 (125-316) pg/m, podczas gdy u pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym 50 (28-84) pg/mL (P P
W grupie pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (n=31) nie zaobserwowano istotnych różnic w poziomie NT-proBNP pomiędzy osobami z nadciśnieniem tętniczym a osobami bez nadciśnienia.
Mała liczba pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową (n=3) oznaczała, że nie można było dokonać takich porównań.
DYSCYPLINA
System peptydów natriuretycznych staje się najbardziej aktywny, gdy występuje dysfunkcja komór. Ostatnio potwierdzono, że spośród wszystkich badanych neurohormonów sercowe peptydy natriuretyczne są najlepszymi predyktorami zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z AMI (w przypadku pomiaru w fazie podostrej) oraz u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca.2,16 Peptydy te mają doskonałą negatywną moc predykcyjną, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Wzrost wartości BNP jest wystarczającym powodem do uzasadnienia dalszych badań.2 Ponadto peptydy natriuretyczne są przydatne w kontroli terapii i monitorowaniu przebiegu choroby u pacjentów z niewydolnością serca. Mogą być również wykorzystywane w stratyfikacji ryzyka związanego z niewydolnością serca i zawałem mięśnia sercowego.2,17 Wysokie stężenie NT-proBNP w osoczu wiąże się również ze zwiększonym naprężeniem ściany (które jest bezpośrednio związane z ciśnieniem w komorze) – a nadciśnienie tętnicze jest częstą przyczyną zwiększonego naprężenia ściany lewej komory.10 Nadciśnienie tętnicze dotyczy ponad połowy osób w podeszłym wieku, a jego częstość występowania zwiększa się wraz z wiekiem.7 Ponieważ niewydolność serca i nadciśnienie tętnicze często współistnieją ze sobą, w niniejszym badaniu zbadano stężenie NT-proBNP w osoczu w populacji z dusznością; porównano osoby z rozpoznaniem nadciśnienia tętniczego i bez niego, biorąc pod uwagę kliniczne i epidemiologiczne znaczenie wszelkich potencjalnych wyników.
Wyniki wskazują, że stężenie NT-proBNP w osoczu jest większe u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu z osobami bez takiego rozpoznania. Rozkład pacjentów z chorobami serca między grupami pacjentów z nadciśnieniem i bez nadciśnienia był podobny. Ponieważ dysfunkcja skurczowa wiąże się ze zwiększonym stężeniem NT-proBNP,18 pacjentów tych wykluczono w drugim etapie analizy i stwierdzono, że pacjenci z nadciśnieniem tętniczym nadal wykazywali wysokie stężenie peptydu. W trzecim etapie z analizy wykluczono pacjentów z dysfunkcją rozkurczową (inna potencjalna przyczyna wysokich poziomów NT-proBNP – patrz Lubian i wsp.19).13 Lubian i wsp.19 stwierdzili zwiększone poziomy NT-proBNP u pacjentów z dysfunkcją rozkurczową, ale prawidłową funkcją skurczową, ale różnice między pacjentami z nadciśnieniem i bez nadciśnienia zniknęły. Świadczy to o tym, że u obecnych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stężenie peptydu wzrosło z powodu zmian w funkcji rozkurczowej. Innymi słowy, stężenie NT-proBNP u pacjentów z dusznością i nadciśnieniem tętniczym prawdopodobnie wzrasta z powodu dysfunkcji rozkurczowej.20,21
Do opisu dysfunkcji rozkurczowej stosuje się wiele wskaźników dopplerowskich, ale w niniejszej pracy za punkt odcięcia dla dysfunkcji rozkurczowej przyjęto Vp równe 45 cm/s (zgodnie z opisem García i wsp.13). W przeciwieństwie do innych wskaźników, Vp jest dobrze znaną zmienną dopplerowską związaną z dysfunkcją rozkurczową lewej komory.22 Ponadto Vp odzwierciedla zmiany relaksacji, rozciągliwości i sztywności, a jej wahania są równoczesne ze zmianami innych zmiennych (tab. 2). Ponadto w niniejszej pracy stwierdzono dużą powtarzalność wyników Vp.
W odniesieniu do EF jako punkt odcięcia dla dysfunkcji skurczowej przyjęto poziom 50%: w piśmiennictwie podaje się wartość 14 Mimo że średnia odnotowana EF była akceptowalna, należy pamiętać, że tylko u około 50% pacjentów występowała duszność pochodzenia sercowego, a potwierdzenie deklaracji pozostałych chorych nie było możliwe po wykonaniu specyficznych testów (NYHA). Ponadto, chociaż w praktyce klinicznej EF jest używana jako wartość bezwzględna (mimo że w diagnostyce dysfunkcji skurczowej lewej komory należy wybrać punkt odcięcia), nie ulega wątpliwości, że jest to wartość względna dla każdego serca i że niewielkie obniżenie EF u pacjenta (w porównaniu z wcześniejszymi odczytami) może być interpretowane jako dysfunkcja skurczowa. W ogólnej populacji pacjentów w podeszłym wieku (takich jak badani w niniejszej pracy) mogą występować zarówno zmiany funkcji skurczowej, jak i rozkurczowej. Może to prowadzić do zmian w nasileniu objawów bez odzwierciedlenia tego w odczytach spoczynkowej EF.23
Sprzęt użyty do rejestracji poziomów NT-proBNP był pierwszej generacji, a wyniki wykazywały szeroki zakres od 0-2586 pg/mL. Dolna granica wykrywalności mogła nie być wystarczająco czuła – stąd odczyty 0 pg/mL. Niemniej jednak, wyniki te pokazują, że wartości są spójne z dobrze zwalidowanymi wskaźnikami Dopplera, a analiza statystyczna wspiera wnioski wyciągnięte z wyników. Wartości zakresu, które nakładają jedną grupę na drugą w populacji ogólnej, nie istniałyby w przypadku indywidualnego pacjenta.
W przypadku pacjentów bez nadciśnienia tętniczego z EF>50 i Vp >45 cm/s, wartości NT-proBNP wahały się w zakresie 0-997 pg/mL–jest to wartość wyższa niż można by się spodziewać. Może to być spowodowane niedomykalnością mitralną lub aortalną u niektórych pacjentów, którzy nadal mają dobrą funkcję komór, ale wykazują zwiększoną objętość lewej komory.24,25
Właściwie zastosowana analiza statystyczna byłaby dwukierunkową ANOVA, w której zbadano by wpływ obecności lub braku nadciśnienia tętniczego na pojawienie się dysfunkcji skurczowej lub rozkurczowej.26 W optymalnych warunkach uzyskane wyniki byłyby mocniejsze. Ponieważ jednak rozkład nie był normalny, niemożliwe było zastosowanie dwukierunkowej ANOVA i wybrano procedurę opisaną powyżej.
Podsumowując, w niniejszej pracy wykazano, że w populacji ogólnej osoby z nadciśnieniem tętniczym mają wyższe stężenie NT-proBNP niż osoby z prawidłowym ciśnieniem tętniczym. Różnica ta utrzymuje się, gdy z analizy usuwa się pacjentów z dysfunkcją skurczową. Natomiast po usunięciu osób z objawami zarówno dysfunkcji skurczowej, jak i rozkurczowej, nie obserwuje się istotnych różnic między pacjentami z nadciśnieniem tętniczym a osobami bez nadciśnienia. Fakt, że stężenie NT-proBNP było wyższe w populacji pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z dusznością (głównie z powodu zmian w funkcji rozkurczowej) może wprowadzać zamieszanie, które może zmniejszać swoistość NT-proBNP w rozpoznawaniu niewydolności serca. Wyniki te powinny być brane pod uwagę w badaniach klinicznych i epidemiologicznych, w których uczestniczą chorzy z niewydolnością serca i nadciśnieniem tętniczym. Niniejsze badanie może stanowić podstawę do wykorzystania poziomu NT-proBNP w kontroli leczenia i monitorowaniu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.
Pełny tekst w języku angielskim dostępny na stronie: www.revespcardiol.org
ABBREVIATIONS
NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide.
PANES: badanie częstości występowania dławicy piersiowej w Hiszpanii (Estudio Prevalencia de Angina de Pecho en España).
LV: lewa komora.
Vp: prędkość propagacji przepływu przez zastawkę mitralną.
EF: frakcja wyrzutowa.
E/A: stosunek fali E do fali A prędkości przepływu przez zastawkę.
Projekt ten był finansowany przez Fondo de Investigaciones Sanitarias del Instituto de Salud Carlos III, Projekt FIS 01/0943.
.