Zespół progerii Hutchinsona-Gilforda (HGPS), zespół progerii, zespół Josepha
Młoda dziewczyna z progerią (po lewej). Zdrowe jądro komórkowe (po prawej, u góry) i jądro komórki z progerią (po prawej, u dołu).
Genetyka medyczna
Opóźnienie wzrostu, niski wzrost, mała twarz, wypadanie włosów
Choroby serca, udar mózgu, zwichnięcia biodra
9-24 miesiące
Genetyczne
Na podstawie objawów, testy genetyczne
Zespół Hallermanna-Streiffa, zespół Gottrona, Zespół Wiedemanna-Rautenstraucha
Większość objawowe
Lonafarnib
Średni wiek zgonu wynosi 13 lat
Rzadko: 1 na 18 milionów
Progeria jest szczególnym rodzajem zespołu progeroidalnego zwanego zespołem Hutchinsona-Gilforda. Zespoły progeroidalne to grupa chorób charakteryzujących się przedwczesnym starzeniem się. Pacjenci urodzeni z progerią zwykle dożywają wieku od połowy lat trzydziestych do wczesnych lat dwudziestych.
Szerokie powikłania sercowo-naczyniowe zwykle rozwijają się do okresu dojrzewania, prowadząc do śmierci.
Oznaki i objawy
Dzieci z progerią zwykle rozwijają pierwsze objawy w ciągu pierwszych kilku miesięcy życia. Najwcześniejsze objawy mogą obejmować brak przyrostu masy ciała i zlokalizowany twardzinopodobny stan skóry. Wraz z wiekiem dziecka, zwykle około 18-24 miesiąca życia, pojawiają się dodatkowe dolegliwości. Ograniczony wzrost, łysienie na całym ciele (utrata włosów) i charakterystyczny wygląd (mała twarz z płytko zagłębioną szczęką i zadartym nosem) to cechy charakterystyczne progerii. Oznaki i objawy tej postępującej choroby stają się coraz bardziej wyraźne wraz z wiekiem dziecka. W późniejszym okresie choroba ta powoduje pomarszczenie skóry, niewydolność nerek, utratę wzroku, miażdżycę i inne problemy sercowo-naczyniowe. Twardzina, czyli stwardnienie i zacieśnienie skóry na tułowiu i kończynach ciała, jest chorobą powszechną. Osoby, u których zdiagnozowano to schorzenie, mają zwykle małe, kruche ciała, jak u starszych dorosłych. Głowa jest zwykle duża w stosunku do ciała, z wąską, pomarszczoną twarzą i dziobatym nosem. Zauważalne są wydatne żyły na skórze głowy (uwydatnione przez łysienie), jak również wydatne oczy. Zwyrodnienie mięśniowo-szkieletowe powoduje utratę tkanki tłuszczowej i mięśniowej, sztywność stawów, zwichnięcia bioder i inne objawy zwykle nieobecne w populacji osób starszych. Osoby zwykle zachowują typowy rozwój umysłowy i motoryczny.
Przyczyny
Zespół Hutchinsona-Gilforda (HPGS) jest niezwykle rzadkim, dziedziczonym autosomalnie dominująco zaburzeniem genetycznym, w którym objawy przypominające aspekty starzenia się ujawniają się w bardzo wczesnym wieku.
Analiza ultrastrukturalna otoczki jądrowej w fibroblastach pochodzących od osoby z HGPS. Obraz w transmisyjnej mikroskopii elektronowej o małym powiększeniu jądra pasażu 10 PT001 wykazał kilka przepukleń (a). Dwa obrazy w większym powiększeniu tego samego jądra w miejscach krwawień (b i c) wykazały ścisłe przyleganie chromatyny do otoczki jądrowej. W a, b i c jądro znajduje się po lewej stronie. Paski skali odpowiadają 2 μm w panelu a, i 500 nm w panelach b i c.
HPGS jest spowodowany mutacjami, które osłabiają strukturę jądra komórkowego, utrudniając normalny podział komórki. Znacznik histonowy H4K20me3 jest zaangażowany i spowodowany mutacjami de novo, które występują w genie kodującym laminę A. Laminę A wytwarza się, ale nie jest ona prawidłowo przetwarzana. To niewłaściwe przetwarzanie powoduje powstanie nieprawidłowej morfologii jądra i nieuporządkowanej heterochromatyny. Pacjenci nie mają również odpowiedniej naprawy DNA, a także mają zwiększoną niestabilność genomową.
W normalnych warunkach gen LMNA koduje białko strukturalne zwane prelaminą A, które przechodzi serię etapów przetwarzania przed osiągnięciem swojej ostatecznej postaci, zwanej laminą A. Prelamina A zawiera motyw „CAAX”, gdzie C jest cysteiną, A aminokwasem alifatycznym, a X dowolnym aminokwasem. Ten motyw na karboksylowych końcach białek uruchamia trzy sekwencyjne modyfikacje enzymatyczne. Po pierwsze, białkowa farnesylotransferaza katalizuje dodanie cząsteczki farnezylu do cysteiny. Po drugie, endoproteaza, która rozpoznaje farnezylowane białko, katalizuje rozszczepienie wiązania peptydowego pomiędzy cysteiną a -aaX. W trzecim etapie metylotransferaza karboksylowa izoprenylocysteiny katalizuje metylację karboksylowego końca farnezylowej cysteiny. Farnezylowane i metylowane białko jest transportowane przez por jądrowy do wnętrza jądra. Po umieszczeniu w jądrze białko jest rozszczepiane przez proteazę zwaną metalopeptydazą cynkową STE24 (ZMPSTE24), która usuwa ostatnie 15 aminokwasów, w tym farnezylowaną cysteinę. Po rozszczepieniu przez proteazę, prelaminę A określa się jako laminę A. W większości komórek ssaków, laminę A, wraz z laminą B1, laminą B2 i laminą C, tworzy lamina jądrowa, która zapewnia strukturalne wsparcie jądra.Przed końcem XX wieku, badania nad progerią przyniosły bardzo niewiele informacji na temat tego zespołu. W 2003 r. odkryto, że przyczyną progerii jest mutacja punktowa w pozycji 1824 genu LMNA, która zastępuje cytozynę tyminą. Mutacja ta powoduje powstanie 5′ kryptycznego miejsca splice w obrębie eksonu 11, w wyniku czego transkrypt mRNA jest krótszy niż normalnie. Kiedy ten krótszy mRNA jest tłumaczony na białko, wytwarza nieprawidłową odmianę białka prelamin A, zwaną progeriną. Grupa farnezylowa progeriny nie może zostać usunięta, ponieważ w progerinie brakuje miejsca rozszczepienia ZMPSTE24, więc nieprawidłowe białko jest na stałe przyłączone do obręczy jądrowej. W rezultacie blaszka jądrowa nie zapewnia otoczce jądrowej wystarczającego wsparcia strukturalnego, co powoduje, że przybiera ona nieprawidłowy kształt. Ponieważ wsparcie, które normalnie zapewnia lamina jądrowa, jest niezbędne do organizacji chromatyny podczas mitozy, osłabienie laminy jądrowej ogranicza zdolność komórki do podziału. Jest jednak mało prawdopodobne, aby wadliwy podział komórki był głównym defektem prowadzącym do progerii, zwłaszcza, że dzieci rozwijają się normalnie bez żadnych oznak choroby do około 1 roku życia. Warianty farnezylowane prelamin A prowadzą również do wadliwej naprawy DNA, co może odgrywać rolę w rozwoju progerii. Ekspresja progeryny prowadzi również do defektów w ustalaniu polarności komórek fibroblastów, co jest również obserwowane w fizjologicznym starzeniu się.
Progerina może również odgrywać rolę w normalnym starzeniu się człowieka, ponieważ jej produkcja jest aktywowana w typowych komórkach starzejących się.
W przeciwieństwie do innych „chorób przyspieszonego starzenia się” (takich jak zespół Wernera, zespół Cockayne’a lub xeroderma pigmentosum), progeria może nie być bezpośrednio spowodowana wadliwą naprawą DNA. Choroby te powodują zmiany w kilku specyficznych aspektach starzenia się, ale nigdy w każdym aspekcie na raz, więc często nazywane są „segmental progerias.”
W raporcie z 2003 roku w Nature stwierdzono, że progeria może być cechą dominującą de novo. Rozwija się ona podczas podziału komórek w nowo poczętej zygocie lub w gametach jednego z rodziców. Jest spowodowana mutacjami w genie LMNA (białka lamin A) na chromosomie 1; zmutowana forma lamin A jest powszechnie znana jako progerina. Jedna z autorek, Leslie Gordon, była lekarzem, który nie wiedział nic o progerii, dopóki jej własny syn, Sam, nie został zdiagnozowany w wieku 22 miesięcy. Gordon i jej mąż, pediatra Scott Berns, założyli Progeria Research Foundation.
Lamin A
Lamina A jest głównym składnikiem rusztowania białkowego na wewnętrznej krawędzi jądra zwanego lamina jądrowa, która pomaga organizować procesy jądrowe, takie jak synteza RNA i DNA.
Prelamina A zawiera pole CAAX na C-końcu białka (gdzie C to cysteina, a A to dowolne aminokwasy alifatyczne). To zapewnia, że cysteina jest farnezylowana i pozwala prelaminie A wiązać się z błonami, szczególnie z błoną jądrową. Po zlokalizowaniu prelamin A do błony jądrowej komórki, C-końcowe aminokwasy, w tym farnezylowana cysteina, są odłączane przez specyficzną proteazę. Powstałe białko, obecnie lamin A, nie jest już związane z błoną i pełni funkcje wewnątrz jądra.
W HGPS miejsce rozpoznania, którego enzym wymaga do rozszczepienia prelamin A do lamin A, jest zmutowane. Lamin A nie może być produkowana, a prelamin A gromadzi się na błonie jądrowej, powodując charakterystyczne pękanie jądra. Skutkuje to objawami progerii, chociaż związek między zniekształconym jądrem a objawami nie jest znany.
Badania, które porównały komórki pacjentów HGPS z komórkami skóry młodych i starszych normalnych ludzi, wykazały podobne defekty w komórkach HGPS i starszych, w tym zmniejszenie regulacji niektórych białek jądrowych, zwiększone uszkodzenia DNA i demetylację histonów, co prowadzi do zmniejszenia heterochromatyny. Nicienie w ciągu swojego życia wykazują postępujące zmiany lamin porównywalne do HGPS we wszystkich komórkach oprócz neuronów i gamet. Badania te sugerują, że defekty lamin A są związane z normalnym starzeniem się.
Diagnoza
Występują zmiany skórne, nieprawidłowy wzrost i utrata włosów. Objawy te zwykle zaczynają pojawiać się przed ukończeniem pierwszego roku życia. Test genetyczny na obecność mutacji LMNA może potwierdzić rozpoznanie progerii. Przed pojawieniem się testu genetycznego błędna diagnoza była powszechna.
Leczenie
W listopadzie 2020 r. amerykańska Agencja Żywności i Leków zatwierdziła lonafarnib, który pomaga zapobiegać gromadzeniu się wadliwej progeriny i podobnych białek. Badanie kliniczne z 2018 r. wskazuje na znacznie niższe wskaźniki śmiertelności ~ leczenie samym lonafarnibem w porównaniu z brakiem leczenia (3,7% vs. 33,3%) ~ przy medianie czasu obserwacji po badaniu wynoszącej 2,2 roku.
Inne opcje leczenia skupiły się na zmniejszeniu powikłań (takich jak choroba sercowo-naczyniowa) za pomocą operacji pomostowania tętnic wieńcowych i aspiryny w niskich dawkach.
Próbowano leczenia hormonem wzrostu. Próbowano również zastosować Morpholinos u myszy i w hodowlach komórkowych w celu zmniejszenia produkcji progeryn. Użyto antysensownych oligonukleotydów Morpholino skierowanych specyficznie przeciwko zmutowanemu połączeniu ekson 11-ekson 12 w zmutowanym pre-mRNA.
Zaproponowano rodzaj leku przeciwnowotworowego, inhibitory transferazy farnezylowej (FTI), ale ich zastosowanie zostało w większości ograniczone do modeli zwierzęcych. W maju 2007 r. rozpoczęto badanie kliniczne II fazy z zastosowaniem lonafarnibu FTI. W badaniach na komórkach inny lek przeciwnowotworowy, rapamycyna, spowodował usunięcie progeriny z błony jądrowej na drodze autofagii. Udowodniono, że pravastatyna i zoledronian są skutecznymi lekami, jeśli chodzi o blokowanie wytwarzania grup farnezylowych.
Inhibitory transferazy farnezylowej (FTI) są lekami, które hamują aktywność enzymu potrzebnego do tworzenia połączenia między białkami progeryn i grupami farnezylowymi. To połączenie powoduje trwałe przyłączenie progeryn do obręczy jądrowej. W progerii może dojść do uszkodzenia komórek, ponieważ dochodzi do takiego przyłączenia, a jądro nie jest w normalnym stanie. Lonafarnib jest FTI, co oznacza, że może uniknąć tego związku, więc progerina nie może pozostać dołączona do obręczy jądra, a teraz ma bardziej normalny stan.
Badania sirolimusu, inhibitora mTOR, wykazują, że może on zminimalizować fenotypowe skutki fibroblastów progerii. Inne obserwowane konsekwencje jego stosowania to zniesienie pęcherzyków jądrowych, degradacja progeryn w komórkach dotkniętych chorobą oraz zmniejszenie tworzenia nierozpuszczalnych agregatów progerynowych. Wyniki te zostały zaobserwowane jedynie in vitro i nie są wynikami żadnego badania klinicznego, chociaż uważa się, że leczenie może przynieść korzyści pacjentom z HGPS.
Rokowanie
Ponieważ nie jest znane lekarstwo, niewiele osób z progerią przekracza 13 rok życia. Co najmniej 90 procent pacjentów umiera z powodu powikłań miażdżycy, takich jak atak serca lub udar mózgu.
Rozwój umysłowy nie ulega negatywnemu wpływowi; w rzeczywistości inteligencja ma tendencję do bycia średnią lub ponadprzeciętną. W odniesieniu do cech starzenia się, które progeria wydaje się przejawiać, rozwój objawów jest porównywalny do starzenia się w tempie osiem do dziesięciu razy szybszym niż normalnie. W odniesieniu do cech starzenia się, których progeria nie wykazuje, pacjenci nie wykazują neurodegeneracji ani predyspozycji do nowotworów. Nie rozwijają również warunków, które są powszechnie związane ze starzeniem się, takich jak zaćma (spowodowana ekspozycją na promieniowanie UV) i zapalenie kości i stawów.
Ale może nie być żadnych skutecznych metod leczenia samej progerii, istnieją metody leczenia problemów, które ona powoduje, takich jak problemy artretyczne, oddechowe i sercowo-naczyniowe. Osoby cierpiące na progerię mają normalny rozwój reprodukcyjny i znane są przypadki kobiet z progerią, które urodziły zdrowe potomstwo.
Epidemiologia
Badania przeprowadzone w Holandii wykazały częstość występowania choroby na poziomie 1 na 20 milionów urodzeń. Według Progeria Research Foundation, we wrześniu 2020 roku, na świecie znanych jest 179 przypadków. Setki przypadków odnotowano w historii medycyny od 1886 roku. Jednak Progeria Research Foundation uważa, że może istnieć aż 150 niezdiagnozowanych przypadków na całym świecie.
Były tylko dwa przypadki, w których wiedziano, że zdrowa osoba jest nosicielem mutacji LMNA, która powoduje progerię. Jedna rodzina z Indii miała pięcioro dzieci z progerią.
Badania
Model mysi
Istnieje mysi model progerii, chociaż u myszy, prelamin A LMNA nie jest zmutowany. Zamiast tego, brakuje ZMPSTE24, specyficznej proteazy, która jest wymagana do usunięcia C-terminusa prelamin A. W obu przypadkach dochodzi do gromadzenia się farnezylowanej prelamin A na błonie jądrowej i charakterystycznego jądrowego pęcherzykowania LMNA.
Naprawa DNA
Usuwanie pęknięć podwójnej nici DNA może zachodzić w jednym z dwóch procesów, niehomologicznym łączeniu końców (NHEJ) lub rekombinacji homologicznej (HR). Witaminy typu A promuj± stabilno¶ć genetyczn± poprzez utrzymywanie poziomu białek, które odgrywaj± kluczow± rolę w NHEJ i HR. Komórki myszy z niedoborem prelamin A wykazują zwiększone uszkodzenia DNA i aberracje chromosomowe oraz zwiększoną wrażliwość na czynniki uszkadzające DNA. W progerii, niezdolność do odpowiedniej naprawy uszkodzeń DNA z powodu defektu lamin typu A może powodować aspekty przedwczesnego starzenia się (patrz również teoria starzenia się z powodu uszkodzeń DNA).
Analiza zegara epigenetycznego ludzkiego HGPS
Próbki fibroblastów od dzieci z zespołem progerii wykazują przyspieszone epigenetyczne efekty starzenia się zgodnie z zegarem epigenetycznym dla próbek skóry i krwi.
Historia
Progeria została po raz pierwszy opisana w 1886 roku przez Jonathana Hutchinsona. Została ona również opisana niezależnie w 1897 roku przez Hastingsa Gilforda. Stan ten został później nazwany zespołem progerii Hutchinsona-Gilforda. Naukowcy są zainteresowani progerią częściowo dlatego, że może ona ujawnić wskazówki dotyczące normalnego procesu starzenia się.
Etymologia
Słowo progeria pochodzi od greckich słów „pro” (πρό), co oznacza „przed” lub „przedwczesny”, oraz „gēras” (γῆρας), co oznacza „starość”.
Społeczeństwo i kultura
Godne uwagi przypadki
W 1987 roku, piętnastoletni Mickey Hays, który miał progerię, pojawił się wraz z Jackiem Elamem w filmie dokumentalnym I Am Not a Freak. Elam i Hays po raz pierwszy spotkał się podczas filmowania 1986 filmu The Aurora Encounter, w którym Hays został obsadzony jako obcy. Przyjaźń, która się rozwinęła trwała aż do śmierci Haysa w 1992 roku, w jego 20 urodziny. Elam powiedział: „Wiesz, poznałem wielu ludzi, ale nigdy nie spotkałem nikogo, kto znalazł się obok mnie jak Mickey.”
Harold Kushner’s 1978 książka When Bad Things Happen to Good People, która bada Boga i problem zła, została napisana w odpowiedzi na śmierć jego 14-letniego syna z powodu progerii.
Margaret Casey, 29-letnia ofiara progerii, którą wówczas uważano za najstarszą osobę, która przeżyła chorobę przedwczesnego starzenia się, zmarła w niedzielę, 26 maja 1985 roku. Casey, free-lance artysta, został przyjęty do Yale-New Haven Hospital sobotę wieczorem 25 maja z problemami z oddychaniem, które spowodowały jej death.
Sam Berns był amerykańskim aktywistą z chorobą. Był przedmiotem filmu dokumentalnego HBO Life According to Sam. Berns wygłosił również wykład TEDx zatytułowany My Philosophy for a Happy Life 13 grudnia 2013 roku.
Hayley Okines był angielskim pacjentem z progerią, który szerzył świadomość na temat tego stanu.
Rania była francuską ofiarą progerii, która zmarła 16 października 2020 roku w wieku 16 lat. Była popularnym twórcą na platformach mediów społecznościowych TikTok, Instagram i YouTube z 871 000 zwolenników na TikTok, 700 000 na Instagramie i 320 000 na YouTube.
Leon Botha, południowoafrykański malarz i DJ, który był znany między innymi z pracy z duetem hip-hopowym Die Antwoord, żył z progerią.
Tiffany Wedekind z Columbus w stanie Ohio jest uważana za najstarszą osobę, która przeżyła progerię w wieku 43 lat w 2020 roku.
Kultura popularna
Prawdopodobnie jeden z najwcześniejszych wpływów progerii na kulturę popularną wystąpił w opowiadaniu „Ciekawy przypadek Benjamina Buttona” z 1922 roku autorstwa F. Scotta Fitzgeralda (później zaadaptowanym na film fabularny w 2008 roku). Główny bohater rodzi się jako 70-letni mężczyzna i starzeje się do tyłu. Charles Dickens mógł również opisać przypadek progerii w rodzinie Smallweedów z Bleak House, a konkretnie u dziadka i jego wnuków, Judy i brata bliźniaka Barta. Postać, która jest wyraźnie opisana jako cierpiąca na progerię jest również wśród bohaterów w tetralogii science-fiction Tad Williams’s Otherland.
Warunek został również przedstawiony w wielu filmach. W filmie Głód z 1983 roku, progeria była przedmiotem badań postaci Susan Sarandon, dr Sarah Roberts.
Film Trzy życzenia Billy’ego Griera z 1984 roku przedstawia Ralpha Macchio jako nastolatka, który stara się spełnić swoje życzenia, zanim umrze z powodu choroby.
Film Jack z 1996 roku zajmuje się tytułowym bohaterem (Robin Williams), który ma chorobę genetyczną podobną do progerii i trudności, jakie napotyka, dopasowując się do społeczeństwa.
Film PAA z 2009 r. z udziałem Amitabha Bachchana i Abhisheka Bachchana jest oparty na relacji chłopca z rzadką chorobą genetyczną zwaną progerią i jego rodziców.
W grach wideo i filmach z serii Resident Evil córka współzałożyciela korporacji Umbrella ma progerię. Prowadzi to do stworzenia przez współzałożyciela wirusa T, który leczy tę chorobę – działając jako kluczowy punkt fabuły. W 2005 roku w grze Resident Evil 4 pojawił się czarny charakter, Ramone Salazar; dwudziestoletni kasztelan, który wydaje się mieć progerię.
.