Radiotraktory i radiofarmaceutyki są substancjami, które śledzą zachowanie różnych procesów biologicznych. Są one również wykorzystywane do wizualizacji przepływu poprzez różne metody obrazowania medycznego, takie jak pozytonowa tomografia emisyjna (obrazowanie PET), tomografia komputerowa z emisją pojedynczego fotonu (obrazowanie SPECT) i systemy śledzenia cząstek radioaktywnych (CARPT).
Table of Contents
Radioznakowane cząsteczki leków
Radiofarmaceutyki – są stosowane in vitro i in vivo do badania profili metabolizmu leków. Założeniem radioznakowanych leków jest ilościowe określenie ilości substancji związanej z lekiem w różnych układach biologicznych. Zaletą izotopów znakowanych radem jest możliwość zastosowania rozdziału chromatograficznego i ilościowego oznaczania poszczególnych metabolitów.
Z tego względu leki znakowane radem są stosowane głównie w badaniach ADME (absorpcja, dystrybucja, metabolizm i wydalanie). Związki znakowane węglem-14 (14C) są korzystne w tych badaniach z powodu większej stabilności metabolicznej w porównaniu z wersją znakowaną trytem (3H). Radiolabela jest wprowadzana do stabilnej metabolicznie grupy rdzeniowej związku. Radiolabela może być umieszczona zarówno na stabilnych jak i labilnych cząsteczkach w zależności od wymagań znakowania. Ponadto, związki podwójnie znakowane różnymi izotopami, na przykład 13C/14C lub 3H/14C, mogą być syntetyzowane w celu ułatwienia identyfikacji metabolitów i ilościowego oznaczania poszczególnych cząsteczek.
Radiotraktory stosowane w badaniu szlaków metabolicznych dzielą się na dwie kategorie:
- Radioizotopy związku macierzystego, na przykład 11C-palmitynian i 11C-glukoza, podążają za tym samym losem metabolicznym związku macierzystego, dając ilościową ocenę szlaku metabolicznego.
- Analogi związku macierzystego, takie jak -2-fluoro-2-deoksyglukoza i -BMIPP (kwas β-metylo-jodofenylo-pentadekanowy) zapewniają jakościową ocenę metabolizmu, ponieważ są one ogólnie zatrzymywane przez tkankę i sprawiają, że obrazowanie jest bardziej realne.
Radiotraker PET glukoza nie może być biochemicznie nieodróżnialny od glukozy i dlatego może śledzić dokładny los glukozy podczas metabolizmu. Proces ten uwalnia kardiomiocyt w postaci 11CO2 i skutkuje pobraniem, zatrzymaniem i zniknięciem radiotraktera z serca.
W drugiej sytuacji FDG jest pobierany i fosforylowany przez heksokinazę i nie ulega dalszemu metabolizmowi w kardiomiocycie z powodu modyfikacji struktury węglowodanów z glukozy na deoksyglukozę.
W rezultacie FDG zostaje uwięziony w komórce. Analiza kinetyczna krzywych aktywności czasowej dla FDG może być wykorzystana do oszacowania początkowego wychwytu i fosforylacji glukozy. Proces ten nie dostarcza żadnych informacji dotyczących oksydacyjnego losu glukozy, a analiza kinetyczna wykazuje nieodwracalne uwięzienie w porównaniu z gromadzeniem się i znikaniem innych znaczników promieniotwórczych.
Nieodwracalne „uwięzione” radiotraktory dotyczące wykorzystania substratów w mięśniu sercowym generują:
- Informacje dotyczące części danego procesu metabolicznego;
- różnice w strukturze związku macierzystego i radiotraktera zmienią wiarygodność, z jaką znacznik mierzy wykorzystanie związku macierzystego;
- zależność między znacznikiem a wykrywaniem może się różnić w różnych warunkach metabolicznych.
Radiotraktory modułowe i laboratoryjne
Radiotraktory można sklasyfikować w zależności od tego, czy są to nuklidy emitujące pojedynczy foton czy pozyton. Radioznaczniki PET wymagają wykrycia koincydencji dwóch fotonów 511-keV powstałych w wyniku anihilacji pozytonów w połączeniu z korektą tłumienia, która jest potrzebna dla radiofarmaceutyku. Również analiza kinetyczna może być przeprowadzona z radiotrakerami metabolicznymi emitującymi pozytony w celu wygenerowania ilościowych pomiarów szybkości pobierania substratów i metabolizmu.
Jednakże radiotraktery metaboliczne emitujące pojedyncze fotony mogą dostarczyć jedynie jakościowych ocen procesów metabolicznych. Podstawową zaletą tych radiotraktorów jest to, że do produkcji krótkożyciowych radiofarmaceutyków węgla-11 i tlenu-15 nie jest wymagany cyklotron na miejscu. Jest to istotna zaleta, która przyspiesza prace nad nowszymi analogami kwasów tłuszczowych znakowanymi technetem-99m (Tc-99m) do obrazowania metabolizmu, bazując na uznanej platformie analogu kwasu tłuszczowego znakowanego jodem-123, czyli BMIPP.
Badania nad nanocząstkami znakowanymi radioaktywnie oferują kilka korzyści, takich jak przedłużony czas krążenia, wysoka stabilność w osoczu i wysoki potencjał dla zastosowań klinicznych we wczesnej diagnostyce raka i chorób sercowo-naczyniowych.
Ta technologia teranostyczna jest w stanie wygenerować jednofotonową emisyjną tomografię komputerową (SPECT) lub pozytonową tomografię emisyjną (PET) dla ukierunkowanego obrazowania in vivo. Obie te technologie są bardzo czułe, specyficzne i przydatne w dokładnej kwantyfikacji w porównaniu z technikami obrazowania in vivo, które mają ograniczone zastosowanie ze względu na rodzaj zaangażowanej tkanki.
Radiolabelowane przeciwciała monoklonalne (Mab) – są opracowywane w celu ukierunkowania na określone antygeny – były bezpiecznie podawane pacjentom z białaczką. Na przykład wykazano, że itr-90-anti-CD25 jest aktywny przeciwko ostrej białaczce T-komórkowej. Również jod-131-anti-CD33 był aktywny w leczeniu ostrej białaczki szpikowej (AML), zespołu mielodysplastycznego (MDS), w tym mieloblastycznej przewlekłej białaczki szpikowej/mieloablacyjnej (CML). Inne wskazania obejmujące itr-90-anti-CD33 i, jod-131-anti-CD45 były skuteczne przeciwko AML, ALL (ostra białaczka limfoblastyczna) i MDS. Radioznakowany Mab, ren-188-anti-CD66c pokazał obietnicę przeciwko AML, ALL i CML.
Radiokoniugaty, które emitują cząstki alfa, na przykład bizmut-213-anti-CD33 i aktyn-225-anti-CD33 mogą być lepiej dostosowane do leczenia choroby o małej objętości.
W latach 80. radiofarmaceutyki znakowane Tc-99m, oparte na wątrobie, stały się dostępne dla „eksperymentalnych” planów leczenia, ze względu na wytwarzanie lepszych obrazów. Te środki obrazowania zastąpiły jod-123 róży bengalskiej i dały początek trzem radiofarmaceutykom wątrobowo-żółciowym zatwierdzonym przez amerykańską Agencję ds. Wśród nich znalazł się pierwszy Tc-99m dimetylowy kwas iminodioctowy (IDA), który stał się ogólną nazwą dla wszystkich radiofarmaceutyków Tc-99m IDA. Tc-99m posiada zdolność mostkowania pomiędzy dwoma cząsteczkami ligandu IDA i wiąże się z acetanilidowym analogiem lidokainy. Cała struktura determinuje ogólny profil radiofarmakokinetyczny, w tym modyfikacje cząsteczki pierścienia fenylowego skutkujące odmienną farmakokinetyką radiofarmaceutyków IDA.
Radiofarmaceutyki
Zbadano kilka radiofarmaceutyków, takich jak analogi Tc-99m-hepatobiliary (HIDA), które posiadają różne podstawniki chemiczne na pierścieniu aromatycznym. Wykazano, że mają one mniejszy wychwyt, w tym wolniejszy klirens niż zatwierdzone środki dostępne komercyjnie. W innym przykładzie, Tc-99m-sestamibi jest skoordynowany z sześcioma ligandami metoksyizobutyloizonitrylu (MIBI). Powstały kompleks jest kationowym środkiem obrazowania SPECT, który gromadzi się w cytoplazmie i mitochondriach w procesie biernej dyfuzji przez spolaryzowaną błonę komórkową/organelle.
Podobnie jak w przypadku talu-201, Tc-99m-sestamibi jest generalnie wykluczany z mózgu przez barierę krew-mózg (BBB), a zatem wychwyt nowotworu wydaje się być głównie związany z rozpadem BBB. Normalne rozmieszczenie MIBI znajduje się w przysadce mózgowej, skórze głowy i splocie naczyniówkowym. Jednakże, radiotraceutyk MIBI nie jest możliwy do zobrazowania w normalnym miąższu mózgu. Również normalny wychwyt MIBI w naczyniówce może być kłopotliwy i ograniczać ocenę głębokich guzów okołokomorowych.
Jednakże badania z zastosowaniem obrazowania SPECT Tc-99m-sestamibi w nawrotach glejaka po radioterapii wykazały łączną czułość 90% i swoistość 92%.
Niemniej jednak Tc-99m-sestamibi ma lepsze właściwości obrazowania niż tal-201, wytwarzając energię140 keV i wyższe dopuszczalne dawki wstrzyknięć do 30 mCi. Konieczne są jednak dalsze badania w celu oceny korzyści wynikających z zastosowania Tc-99m-sestamibi w diagnostyce i rokowaniu, w tym w wykrywaniu nawrotów nowotworu, w porównaniu z przewagą talu-201. Co ciekawe, badania sugerują, że Tc-99m-sestamibi ma zwiększoną swoistość w stosunku do talu-201.
Dalsze badania z wykorzystaniem Tc-99m-sestamibi jako biomarkera prognostycznego dla przeżycia pacjentów oraz biomarkera predykcyjnego w leczeniu chemioterapią są obiecujące. Badania wykazały, że ilościowa analiza wychwytu Tc-99m-sestamibi za pomocą obrazowania SPECT dobrze koreluje z czasem przeżycia u chorych po chemioradioterapii. To nowoczesne podejście przyczynia się do ogólnego rokowania u pacjenta poprzez ocenę odpowiedzi Tc-99m-sestamibi na chemioterapię.
Ogółem, zbiorcze dowody wskazują, że Tc-99m-sestamibi jest wczesnym wskaźnikiem powodzenia leczenia, wykazując progresję nowotworu średnio cztery miesiące przed zmianami wykrytymi w obrazowaniu rezonansu magnetycznego. Co niezwykłe, Tc-99m-sestamibi jest eliminowany z komórek przez glikoproteinę P, która działa również jako napędzana energią pompa efflux dla kilku leków przeciwnowotworowych. Ponadto ekspresja genów oporności wielolekowej (MDR)-1 wykazana przez Tc-99m-sestamibi nie wydaje się korelować z chemioopornością w glejakach.
Myoview
Technet-99m-tetrofosmina znana jako Myoview została zatwierdzona przez FDA w 1996 roku i pod pewnymi względami jest podobna do Tc-99m-sestamibi. Myoview jest szybko usuwany z wątroby w porównaniu z innymi środkami opartymi na obrazowaniu Tc-99m. Ligand tetrofosminy należy do klasy chemicznej difosforynów (6,9-bis -3,12-dioksa-6,9-difosfatetradekan). Ten środek obrazowania SPECT jest przygotowywany z zestawu komercyjnego (Myoview) i jest podobny do Tc-99m-sestamibi. Ta Tc-99m-tetrofosmina jest lipofilnym kationem, który lokalizuje się w pobliżu mitochondriów w komórce mięśnia sercowego i pozostaje w tym miejscu.
Bezzwłocznie po wstrzyknięciu dożylnym Tc-99m tetrofosmina jest szybko usuwana z krwiobiegu, a mięsień sercowy szybko pobiera radioznacznik. Jednakże, ekstrakcja pierwszego przejścia jest mniejsza niż w przypadku sestamibi (50% vs 60%), w tym 1,2% podanej dawki jest pobierane przez mięsień sercowy w ciągu 5 minut po wstrzyknięciu. Ekstrakcja jest proporcjonalna do przepływu krwi, ale jest niedoszacowana przy dużych prędkościach przepływu. Ponadto współczynniki serce-płuca i serce-wątroba poprawiają się z czasem z powodu fizjologicznego klirensu przez wątrobę i nerki.
Badania wykazały, że współczynniki serce-wątroba są wyższe dla Tc-99m tetrofosminy w porównaniu z sestamibi. Wynika to z szybszego klirensu wątrobowego, który umożliwia dalsze obrazowanie. Jednak po ćwiczeniach obciążających można uzyskać 15-minutową przerwę w obrazowaniu, po której następują badania spoczynkowe rozpoczęte 30 minut po wstrzyknięciu.
Profil dozymetrii jest porównywalny z profilem dozymetrycznym Tc-99m sestamibi, a pęcherzyk żółciowy jest w stanie otrzymać wysoką dawkę 5,4 rems/20 mCi, w porównaniu z okrężnicą w przypadku sestamibi. Przyczyną tej różnicy może być to, czy badani jedli i czy mieli skurcz pęcherzyka żółciowego. Dawka skuteczna promieniowania dla całego ciała wynosi 0,8 rem/30 mCi.
Opieka zdrowotna w zakresie medycyny nuklearnej wiąże się z wykorzystaniem określonych laboratoriów radioterapeutycznych do podawania radiofarmaceutyków pacjentom, w tym do procedur terapeutycznych. W związku z tym, do obrazowania medycznego, promieniowanie emitowane z tych radiofarmaceutyków musi być wykrywane przez zewnętrzne detektory w celu określenia jego dystrybucji in vivo w organizmie człowieka. Ponadto, w przypadku medycyny radiofarmaceutycznej, emitowane promieniowanie musi być absorbowane przez tkanki docelowe, aby osiągnąć pożądany efekt zabijania komórek nowotworowych. Dlatego też teranostyka wymaga zrozumienia rodzaju radioaktywności, podawanej ilości, w tym emisji promieniowania oraz tego, jak oddziałuje ona z otaczającą zdrową tkanką w organizmie ludzkim, aby spersonalizować plan leczenia.
- Niżej zamieszczone filmy przedstawiają moduł radiotraktora używany w laboratorium radiotraktorów:
You Are Here:Home ”
.