„Istniały epidemiologiczne wskazania, że ludzie, którzy biorą statyny przez długi czas mają mniej i mniej agresywnych nowotworów, i że statyny mogą zabijać komórki rakowe w laboratorium, ale nasze badania nie były początkowo zaprojektowane do zbadania możliwych biologicznych przyczyn tych obserwacji,” mówi Peter Devreotes, Ph.D., Issac Morris and Lucille Elizabeth Hay Professor of Cell Biology.
Results of the new research appeared Feb. 12 in the Proceedings of the National Academy of Sciences.
Devreotes i jego zespół rozpoczęli nowe badania od bezstronnego przeglądu około 2500 leków zatwierdzonych przez U.S. Food and Drug Administration (FDA), aby zobaczyć, które z nich miały najlepszy wskaźnik zabijania komórek genetycznie zmodyfikowanych tak, aby miały mutację w genie raka zwanym PTEN. Gen ten koduje enzym, który hamuje wzrost guza. Wśród tysięcy leków, statyny, a w szczególności pitawastatyna, wyłoniły się jako główny pretendent w zdolności zabijania raka. Większość pozostałych leków nie miała żadnego wpływu lub zabijała normalne i zmodyfikowane komórki w tym samym tempie. Równe stężenia pitawastatyny spowodowały śmierć komórek w prawie wszystkich komórkach inżynierskich, ale bardzo w niewielu normalnych komórkach.
Devreotes i jego zespół następnie spojrzał na ścieżki molekularne, które statyny były prawdopodobne, aby wpłynąć. Dobrze wiadomo, na przykład, że statyny blokują enzym wątrobowy, który wytwarza cholesterol, ale lek blokuje również tworzenie małej cząsteczki zwanej pirofosforanem geranylgeranylu, lub GGPP, która jest odpowiedzialna za łączenie białek komórkowych z błonami komórkowymi.
Gdy badacze dodali pitawastatynę i GGPP do ludzkich komórek rakowych z mutacjami PTEN, odkryli, że GGPP zapobiegło zabójczym efektom statyny, a komórki rakowe przeżyły, co sugeruje, że GGPP może być kluczowym składnikiem przetrwania komórek rakowych.
Następnie, patrząc pod mikroskopem na komórki pozbawione enzymu, który wytwarza GGPP, Devreotes i jego zespół zauważyli, że gdy komórki zaczęły umierać, przestały się poruszać. W normalnych warunkach komórki nowotworowe są kłębkiem poruszającej się energii, zużywają ogromne ilości składników odżywczych, aby utrzymać swój niekontrolowany wzrost. Utrzymują one to karkołomne tempo poprzez tworzenie słomkopodobnych występów z ich powierzchni, aby wypić składniki odżywcze z otaczającego środowiska.
Podejrzewając, że nieporuszające się komórki rakowe dosłownie „umierały z głodu”, Devreotes mówi, naukowcy następnie zmierzyli spożycie komórek leczonych statyną poprzez dodanie znacznika fluorescencyjnego do białek w środowisku komórek.
Normalne ludzkie komórki świeciły jasno z fluorescencyjnym znacznikiem, sugerując, że komórki te pobierały białko ze swojego otoczenia niezależnie od tego, czy naukowcy dodali statyny do mieszanki składników odżywczych i komórek. Jednak ludzkie komórki rakowe z mutacjami PTEN nie pobierały prawie żadnych świecących białek po dodaniu przez naukowców statyn. Niezdolność komórek rakowych leczonych statynami do tworzenia wypukłości potrzebnych do pobierania białek prowadzi do ich zagłodzenia.
Devreotes mówi, że jego zespół planuje dalsze badania nad wpływem statyn u osób z rakiem i związków, które blokują GGPP.
Inni badacze zaangażowani w to badanie to Zhihua Jiao, Yu Long, Orit Katarina Sirka, Veena Padmanaban i Andrew Ewald z Johns Hopkins University School of Medicine; oraz Huaqing Cai z Chińskiej Akademii Nauk.
Ta praca była wspierana przez National Institute of General Medical Sciences (R35 GM118177), Air Force Office of Scientific Research Multidisciplinary Research Program of the University Research Initiative (FA95501610052), Defense Advanced Research Projects Agency (Q:9HR0011-16-C-0139), Office of the Director, Centers for Disease Control and Prevention (S10 OD016374), Breast Cancer Research Foundation (BCRF-18-048) oraz National Cancer Institute (U01CA217846, 3P30CA006973).
Autorzy deklarują brak konkurencyjnych interesów.
On the Web:
- Peter Devreotes on Cell Movement
.