Sekwencjonowanie zaawansowanych guzów endometrium za pomocą testu MSK-IMPACT™ stanowi skuteczną metodę wykrywania niestabilności mikrosatelitarnej (MSI) i zespołów predyspozycji do nowotworów germinalnych, które łącznie występują u 16 procent pacjentów, jak również potencjalnie użytecznych wariantów somatycznych, zgodnie z naszą ostatnią analizą retrospektywną.
Ogółem, MSK-IMPACT zidentyfikował potencjalnie działające mutacje u 68 procent pacjentów. Dwadzieścia siedem procent tych pacjentów zostało zapisanych w dopasowanych próbach klinicznych, z których 47 procent osiągnęło korzyść kliniczną. (1) Nasze wyniki wskazują, że prospektywna charakterystyka genomiki zaawansowanego raka endometrium może pomóc w udoskonaleniu prognoz i wyborze leczenia, prowadząc do poprawy wyników pacjentów.
Wyniki te stanowią ostrożne oszacowanie odsetka pacjentów z zaawansowanym rakiem endometrium, którzy mogliby skorzystać ze spersonalizowanego planu leczenia kierowanego przez tę strategię badań molekularnych. Od czasu niedawnego zatwierdzenia przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków pembrolizumabu dla guzów litych z wysokim poziomem MSI lub z niedoborem naprawy niedopasowania (dMMR), wykrywanie guzów zawierających te zmiany nabrało natychmiastowego znaczenia terapeutycznego. W miarę wzrostu kosztów i wydajności operacyjnej sekwencjonowania nowej generacji oczekujemy, że zostanie ono szybko i szeroko zastosowane w leczeniu raka endometrium.
Defektywna naprawa niedopasowania a niestabilność mikrosatelitarna
Naprawa niedopasowania jest odpowiedzią biologiczną, która rozpoznaje i odwraca niedopasowania zasad oraz błędy insercji i delecji w pojedynczej nici DNA. Wadliwa odpowiedź MMR skutkuje MSI, stanem hipermutacji w genomie, który jest związany z opornością na chemioterapię, ale wrażliwością na immunoterapię. (2)
W maju 2017 roku FDA przyznała przyspieszoną zgodę na środek anty-PD1 pembrolizumab jako pierwszy lek zatwierdzony dla guzów litych z dMMR niezależnie od typu tkanki. (3) Pojawiające się dane kliniczne pokazują jednak, że rak dMMR nie zawsze odpowiada na immunoterapię, a rak, który odpowiada na inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego, nie zawsze jest prawidłowo klasyfikowany jako dMMR za pomocą konwencjonalnych testów immunohistochemicznych (IHC) i reakcji łańcuchowej polimerazy. (4) Dlatego też opracowano bardziej zaawansowane podejścia w celu scharakteryzowania sygnatur mutacyjnych związanych z dMMR, (5) takie jak ocena MSI poprzez sekwencjonowanie następnej generacji. (6), (7), (8)
Back to top
New Insights for Characterizing Endometrial Cancer
Rak endometrium jest zbiorem kilku podtypów nowotworów, które powstają w macicy i razem stanowią najczęstszy nowotwór ginekologiczny. W 2018 r. szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych zdiagnozowanych zostanie 63 000 nowych przypadków, co spowoduje ponad 11 000 zgonów. (9) Rokowanie było zwykle oparte na stopniu histologicznym i stadium klinicznym. Poprzednie retrospektywne kompleksowe badania profilowe zidentyfikowały cztery odrębne podtypy molekularne raka endometrium w oparciu o wzór somatycznych zmian liczby kopii: POLE mutant lub ultramutated, MSI high lub hypermutated, copy-number low oraz copy-number high. (10) Ostatnie analizy genomiczne zidentyfikowały również ważne możliwe cele terapeutyczne w raku endometrium, takie jak ścieżka P13K, hamowanie cyklu komórkowego i regulacja epigenetyczna. (11)
Obecne badanie jest pierwszym, które ocenia kliniczną użyteczność molekularnej charakterystyki guzów i dopasowanych normalnych próbek u pacjentek z aktywnym zaawansowanym rakiem endometrium. Wielodyscyplinarny zespół badaczy z Memorial Sloan Kettering przeanalizował historie kliniczne i historie leczenia oraz prospektywne sekwencjonowanie kliniczne i dane IHC dla 197 guzów sprofilowanych za pomocą MSK-IMPACT od 189 pacjentów z zaawansowanym rakiem endometrium. (1) Dane zostały wygenerowane w kontekście trwającego badania klinicznego (NCT01775072), które ocenia przydatność profilowania genomowego u pacjentów z nowotworami litymi i hematologicznymi oraz porównuje wyniki molekularne z wynikami pacjentów i odpowiedziami na leczenie celowane i inne terapie przeciwnowotworowe.
Obciążenie mutacyjne guza pojawiło się jako biomarker predykcyjny dla inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego w kilku typach nowotworów. W tej kohorcie raka endometrium, próbki o wysokim obciążeniu mutacyjnym zostały scharakteryzowane jako posiadające MSI (n = 28), POLE (n = 1) lub MSI i hipermutację mediowaną przez POLE (n = 1), potwierdzając, że MSI odpowiada za zdecydowaną większość przypadków wysokiego obciążenia guza u pacjentów z rakiem endometrium. Warto zauważyć, że w kilku guzach MSI-H zidentyfikowanych przez test MSI-IMPACT, standardowe IHC nie zidentyfikowało utraty białka MMR. (1)
W porównaniu z wcześniej zidentyfikowanymi podtypami molekularnymi raka endometrium opartymi na wzorcach zmian liczby kopii, znaleźliśmy również trzy odrębne skupiska: Klaster A obejmował głównie guzy wysokiego stopnia o różnych histologiach, był wzbogacony o mutacje TP53 i przeszedł podwojenie całego genomu; Klaster B składał się głównie z guzów endometrioidalnych w stopniu 1/2 FIGO, które były wzbogacone o mutacje PTEN; i klaster C obejmował guzy endometrioidalne wysokiego stopnia i guzy nieendometrioidalne z utratą zysków 1q i heterozygotycznymi stratami w całym genomie. Pacjenci z Cluster C mieli znacząco niższą medianę przeżycia wolnego od progresji choroby wynoszącą 9,6 miesiąca w porównaniu do 17,0 i 17,4 miesiąca odpowiednio dla Cluster A i B (p = 0,006). (1)
Back to top
Therapeutically Actionable Mutations
Ogółem, 67 procent pacjentów (127/189) miało co najmniej jedną potencjalnie możliwą do zastosowania mutację, dla której dostępna jest terapia zatwierdzona przez FDA lub środek będący w fazie badań klinicznych. Najczęstsze potencjalnie możliwe do zastosowania mutacje obejmowały mutacje w genach P1K3CA (n = 66/189 przypadków, 35 procent) i PTEN (n = 54/189, 29 procent), MSI high (any evidence; n = 30/189, 16 procent) oraz amplifikacje ERBB2 (n = 16/189, 8 procent). (1)
Dwadzieścia siedem procent pacjentów (34/127) z potencjalnie możliwymi do zastosowania mutacjami zostało włączonych do dopasowanych badań klinicznych. Zmianą, która najczęściej prowadziła do podania dopasowanej terapii była mutacja P1K3CA (n = 12). Trzydziestu jeden z 34 dopasowanych pacjentów (91,2 procent) zostało włączonych do badań klinicznych obejmujących wyłącznie terapie celowane, a trzech (8,8 procent) zostało włączonych do badań, które obejmowały również chemioterapię. Ogólnie rzecz biorąc, wskaźnik korzyści klinicznych dla pacjentów w badaniach klinicznych dopasowanych molekularnie wynosił 47 procent (n = 16/34), przekraczając wskaźniki historyczne. (1)
W odniesieniu do mutacji germinalnych, sekwencjonowanie kliniczne zidentyfikowało trzech pacjentów z rzadkimi mutacjami w genie BRCA2 i jednego pacjenta z guzem endometrioidalnym stopnia 2, będącego nosicielem związanej z zespołem Lyncha mutacji germinalnej MLH1 w miejscu splic. Nieodwracalny proces anonimizacji wymagany do przeprowadzenia analizy germinalnej uniemożliwił dalszą charakterystykę kliniczną pacjentów germinalnie dodatnich, jednakże takie badania są planowane w przyszłości. (1)
Back to top
Advancing Molecular Cancer Research
Opracowany przez bioinformatyków, patologów molekularnych i genomologów w MSK, MSK-IMPACT jest stosowany do analizy guzów u pacjentów z zaawansowanym rakiem od stycznia 2014 roku. MSK-IMPACT, który uzyskał autoryzację FDA w listopadzie 2017 roku, jest obecnie dostępny dla pacjentów MSK i osób z sieci MSK Alliance. Do tej pory zestawiliśmy dane dotyczące sekwencji guza i dopasowanych prawidłowych sekwencji z unikalnej kohorty ponad 30 000 pacjentów z zaawansowanym rakiem, a także dostępne dane patologiczne i kliniczne. Dane te są obecnie badane przez naukowców klinicznych i laboratoryjnych w MSK w celu zidentyfikowania klinicznie istotnych mutacji somatycznych, nowych niekodujących zmian oraz sygnatur mutacyjnych, które są wspólne dla powszechnych i rzadkich typów nowotworów. (12) W miarę jak nasza baza wiedzy się powiększa, kontynuujemy rozszerzanie panelu. Obecnie, MSK-IMPACT analizuje 468 genów związanych z nowotworami. Aby jeszcze bardziej przyspieszyć odkrywanie nowych celów dla leków i biomarkerów przewidujących odpowiedź na lek, wszystkie dane kliniczne i genomiczne na poziomie pacjenta zostały pozbawione cech identyfikacyjnych i udostępnione społeczności naukowej za pośrednictwem cBioPortal for Cancer Genomics, portalu opracowanego pierwotnie w MSK i prowadzonego przez Marie-Josée and Henry R. Kravis Center for Molecular Oncology w MSK. Dzielimy się również danymi w ramach AACR Project GENIE (projekt Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań nad Rakiem o nazwie Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange), współpracy ośmiu wiodących ośrodków onkologicznych, które łączą zasoby, aby wykorzystać sekwencjonowanie genomiczne guzów w celu rozwoju onkologii precyzyjnej.
W MSK nadal jesteśmy pionierami w przekładaniu wiedzy molekularnej na badania kliniczne. Ścisła współpraca pomiędzy zespołami lekarzy-naukowców o zróżnicowanym wykształceniu klinicznym i naukowym doprowadziła do uznanych na całym świecie postępów w leczeniu raka płuc, czerniaka, raka tarczycy i raka prostaty, wśród innych typów nowotworów.
Powrót na górę