 Streszczenie |
Szpikielak łańcucha lekkiego (LCM) występuje na całym świecie z częstością około 15%-20% wśród wszystkich pacjentów ze szpiczakiem mnogim (MM). Nieliczne badania zachodnie wykazały silną korelację LCM z niedokrwistością, wyższą punktacją International Staging System, skłonnością do niewydolności nerek, podwyższonym poziomem dehydrogenazy mleczanowej, podwyższonym wskaźnikiem wolnych łańcuchów lekkich w surowicy, wyższą częstością występowania plazmacytomów pozaszpikowych oraz gorszym przeżyciem ogólnym, przypisywanym prawdopodobnie brakowi różnicowania i destrukcji układu kostnego. Głównym celem tego retrospektywnego badania obserwacyjnego było określenie charakterystyki klinicznej i hematologicznej, a także wyników prognostycznych indyjskich pacjentów z LCM w porównaniu z podtypami IgG i IgA. Pacjentów definiowano zgodnie z kryteriami diagnostycznymi International Myeloma Working Group z 2016 roku i klasyfikowano zgodnie z International Staging System. Spośród 104 pacjentów z nowo rozpoznanym MM, u których dostępne były wyniki immunofiksacji surowicy (IFE), 65 miało izotyp IgG (62,5%), 15 miało IgA (14,4%), a 24 miało szpiczaki o lekkich łańcuchach (LCMs) (23,1%). Zaobserwowano, że pacjenci z LCM istotnie korelowali z hiperkalcemią i wyższym stosunkiem wolnych łańcuchów lekkich w surowicy, podczas gdy pacjenci z IgA byli silnie związani z niedokrwistością i niższym poziomem albumin w surowicy. Nie stwierdzono natomiast różnic między tymi trzema podgrupami pod względem stężenia dehydrogenazy mleczanowej w surowicy, skłonności do niewydolności nerek, obecności zmian litycznych w kościach, punktacji prognostycznej, chemiowrażliwości przed przeszczepem i przeżycia wolnego od progresji (1 rok). Można zatem stwierdzić, że indyjscy pacjenci z LCM mają znacząco odmienny profil kliniczno-hematologiczny w porównaniu z innymi opublikowanymi badaniami na świecie. Również ich wyniki prognostyczne nie są gorsze w porównaniu z pacjentami o innych izotypach białek, co prawdopodobnie wynika ze standaryzacji stosowanych schematów leczenia.
Słowa kluczowe: Electrophoresis, immunofixation, multiple myeloma, plasmacytoma
Jak cytować ten artykuł:
Singh N, Agrawal N, Sekhri R, Mehta A, Kumar D, Vishwakarma G, Ahmed R, Bhurani D. Light chain myeloma: Krótki raport z Indii. Indian J Pathol Microbiol 2019;62:441-4
Jak cytować ten URL:
Singh N, Agrawal N, Sekhri R, Mehta A, Kumar D, Vishwakarma G, Ahmed R, Bhurani D. Light chain myeloma: A brief report from India. Indian J Pathol Microbiol 2019 ;62:441-4. Available from: https://www.ijpmonline.org/text.asp?2019/62/3/441/263479
Szpikielak wielopostaciowy (MM) jest biologicznie złożoną i klinicznie heterogenną chorobą. Najczęstszym typem białka M występującym w MM jest IgG, a następnie IgA i tylko łańcuchy lekkie. LCM występuje na całym świecie z częstością około 15%-20% wśród wszystkich pacjentów z MM i częściej należy do podtypu lambda. Nieliczne opublikowane badania wykazały silną korelację LCM z niedokrwistością, wyższą punktacją w skali ISS, skłonnością do niewydolności nerek, podwyższonym poziomem dehydrogenazy mleczanowej (LDH), podwyższonym wskaźnikiem SFLC (serum-free light chain ratio), wyższą częstością występowania plazmacytomów pozaszpikowych i gorszym przeżyciem całkowitym (OS), co prawdopodobnie można przypisać brakowi różnicowania i destrukcji układu kostnego, Chociaż w literaturze można znaleźć wystarczającą ilość danych dotyczących tego zagadnienia, dane z Indii nie są łatwo dostępne, aby ocenić obciążenie chorobą i jej implikacje terapeutyczne w odniesieniu do podtypowania białek surowicy; chociaż niektóre badania indyjskie poruszyły profil kliniczny pacjentów ze szpiczakiem w ogóle, jak również w warunkach potransplantacyjnych, Mając to na uwadze, oceniliśmy charakterystykę kliniczną i hematologiczną, a także wynik prognostyczny indyjskich pacjentów z LCM w porównaniu z izotypami IgG i IgA, jak określono w badaniu immunofiksacji surowicy i testem łańcuchów lekkich bez surowicy.
To retrospektywne badanie obejmowało wszystkich nowo zdiagnozowanych pacjentów ze szpiczakiem mnogim (NDMM), którzy przedstawili się na Hematology OPD w okresie od września 2013 r. do sierpnia 2016 r. w naszym ośrodku opieki trzeciorzędowej. Do badania włączono pacjentów z NDMM, którzy otrzymali leczenie i u których dostępne były dane z 1-letniej obserwacji. Z badania wykluczono pacjentów z gammopatią monoklonalną o niepewnym znaczeniu, współistniejącymi nowotworami złośliwymi, szpiczakiem niesekrecyjnym, solitary plasmacytoma of bone, nawrotowym/refrakcyjnym oraz wcześniej leczonymi przypadkami MM. Chorzy wyrazili świadomą zgodę na udział w badaniu, a zgodę etyczną wydała instytucjonalna komisja rewizyjna. Pacjentów oceniano na podstawie wywiadu, badania klinicznego, badań laboratoryjnych i obrazowych, w tym cech CRAB, takich jak niedokrwistość, hiperkalcemia, niewydolność nerek i zmiany lityczne w kościach, badania szpiku kostnego, elektroforezy i immunofiksacji białek surowicy, wskaźnika SFLC, badania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) oraz badania układu kostnego. Wszyscy pacjenci byli definiowani zgodnie z kryteriami diagnostycznymi International Myeloma Working Group (IMWG) z 2016 roku i klasyfikowani zgodnie z International Staging System (ISS). Informacje o badaniach cytogenetycznych/FISH wymaganych do zrewidowanej punktacji ISS były dostępne tylko u 50 pacjentów. Wzbogacenie komórek plazmatycznych przeprowadzono przy użyciu CD138-dodatnich kulek selekcyjnych (Stem Cell Technologies, Kanada). Pacjenci zostali przydzieleni do otrzymania jednego ze schematów opartych na bortezomibie, po którym nastąpiło autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych (ASCT), zgodnie z kwalifikacją pacjentów. BLD-21 składał się z bortezomibu w dawce 1,3 mg/m2 w dniach 1, 4, 8 i 11 każdego 21-dniowego cyklu, deksametazonu w dawce 40 mg/dobę w dniach 1, 8 i 15 oraz lenalidomidu w dawce 25 mg/dobę przez 14 dni w każdym cyklu. Alternatywne schematy obejmowały BTD z zastosowaniem talidomidu w dawce 100 mg w dniach 1-28 zamiast lenalidomidu lub BCD z zastosowaniem cyklofosfamidu w dawce 300 mg/m2/dobę w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego cyklu wraz z bortezomibem i deksametazonem, podawanych odpowiednio u wybranych chorych. U wszystkich chorych oceniano stan odpowiedzi (CR/VGPR/PR) po zakończeniu czterech cykli terapii oraz przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) w 1 roku i OS zgodnie z jednolitymi kryteriami oceny wyników leczenia IMWG z 2016 roku. Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SPSS w wersji 23.0, a dane przedstawiono w postaci średniej (odchylenie standardowe), mediany (zakres) i częstości (odsetek). Asocjację pomiędzy zmiennymi kategorycznymi testowano dokładnym testem Fishera. Porównanie zmiennych ilościowych pomiędzy grupami pacjentów przeprowadzono za pomocą nieparametrycznego testu U Manna-Whitneya oraz testu sumy rang Wilcoxona. Zmienne ciągłe o rozkładzie normalnym testowano za pomocą testu t dla dwóch niezależnych prób. Istotność PFS w ciągu 1 roku obliczano za pomocą testu log-rank. Wartość P <0,05 uznano za istotną statystycznie.
Wśród 104 pacjentów z nowo rozpoznanym MM, u których dostępne były wyniki immunofiksacji surowicy (IFE), 65 miało izotyp IgG (62,5%), 15 miało IgA (14,4%), a 24 miało LCM (23,1%). Możliwość szpiczaka IgD/IgE została wykluczona za pomocą IFE przed postawieniem ostatecznej diagnozy LCM. Trzech pacjentów miało towarzyszącą amyloidozę, podczas gdy dwóch miało białaczkę plazmocytową. Tylko sześciu pacjentów (5,8%) miało pozaszpikowe plazmocytomy obejmujące takie miejsca, jak węzły chłonne, tkanki miękkie skóry głowy, okolice okołokręgowe, ścianę jamy nosowo-gardłowej i oczodół, co wykazano w obrazie rezonansu magnetycznego lub badaniu PET, bez predylekcji do jakiejkolwiek podgrupy białkowej. W analizie statystycznej, pacjenci z LCM dobrze korelowali z hiperkalcemią (P = 0,047) i wyższymi wskaźnikami SFLC (0,03). Izotyp IgA był silnie związany z niedokrwistością (P = 0,017) i niższym poziomem albumin w surowicy (P = 0,001) . Nie stwierdzono natomiast różnic między trzema podgrupami pod względem stężenia LDH w surowicy, odsetka komórek plazmatycznych szpiku kostnego, stężenia beta-2-mikroglobuliny w surowicy, skłonności do niewydolności nerek czy obecności zmian litycznych w kościach. Wynik ISS-III stwierdzono odpowiednio u 32,7%, 25% i 28,6% pacjentów z IgG, IgA i LCM. przedstawia częstość występowania różnych nieprawidłowości cytogenetycznych wykrytych metodą FISH u chorych na szpiczaka. Nie zaobserwowano natomiast predylekcji do żadnej z podgrup białkowych. Odpowiedź mniejszą niż PR (choroba stabilna i postępująca) zaobserwowano odpowiednio u 24,1%, 10% i 25% pacjentów z grup IgG, IgA i LCM, chociaż różnica ta nie była istotna statystycznie. Również PFS (1 rok) lub OS nie różniły się istotnie w tych trzech podgrupach, niezależnie od statusu przeszczepu. Około 20/34 (30,7%), 04/15 (26,6%) i 07/24 (29,1%) pacjentów z podgrupami IgG, IgA i LCM, odpowiednio, przeszło ASCT z kondycjonowaniem dużymi dawkami melfalanu w CR/VGPR.
 |
Tabela 1: Charakterystyka wyjściowa nowo zdiagnozowanych pacjentów ze szpiczakiem mnogim w odniesieniu do podtypowania białek w surowicy (n=104) Kliknij tutaj, aby wyświetlić |
 |
Rycina 1: Częstość występowania nieprawidłowości cytogenetycznych u chorych na szpiczaka Click here to view |
 |
Tabela 2: Ocena prognostyczna i odpowiedź na schematy chemioterapeutyczne u nowo zdiagnozowanych chorych na szpiczaka mnogiego na podstawie podtypowania białek surowicy Click here to view |
W podgrupie LCM, 13 (13/24 = 54.2%) i 11 (11/24 = 45,8%) należało odpowiednio do podtypów lambda i kappa. Ponadto, podtyp lambda był związany z wyższą medianą poziomu beta-2-mikroglobuliny (P = 0,023) niż podtyp kappa. Nie było jednak istotnych różnic między podtypami kappa i lambda w odniesieniu do niedokrwistości, stężenia LDH w surowicy, hiperkalcemii, odsetka komórek plazmatycznych w szpiku kostnym, niewydolności nerek, punktacji ISS czy chemiowrażliwości.
LCM jest podtypem MM charakteryzującym się wytwarzaniem wyłącznie łańcuchów lekkich i wiadomo, że często wiąże się z niedokrwistością, niewydolnością nerek i gorszym rokowaniem. Diagnoza powinna być postawiona szybko u pacjentów z niewykrywalnym białkiem M w elektroforezie białek surowicy, aby uniknąć nieodwracalnego uszkodzenia nerek. Bortezomib, odwracalny inhibitor proteasomu, wykazał znaczącą aktywność u pacjentów ze szpiczakiem i jest bezpiecznie podawany pacjentom z niewydolnością nerek, nawet tym dializowanym. W niniejszym badaniu ogólna częstość występowania trzech podgrup dobrze zgadza się z opublikowaną literaturą, przy czym LCM stanowi 23,1% wszystkich przypadków NDMM i częściej występuje podtyp lambda. Nasze obserwacje są jednak uderzająco odmienne od obserwacji Ríos-Tamayo i wsp., którzy stwierdzili istotną statystycznie korelację podtypu LCM z predyspozycją do niewydolności nerek, wyższą punktacją w skali ISS, podwyższonym poziomem LDH, podwyższonym wskaźnikiem SFLC i niższą medianą PFS. Co więcej, tylko u sześciu (6/104 = 5,8%) naszych pacjentów stwierdzono obecność plazmocytów pozaszpikowych (EMP), w przeciwieństwie do badania Zhanga i wsp., w którym zaobserwowali oni znacznie wyższą (33,3%) częstość występowania EMP w podgrupie pacjentów z LCM. Jeśli chodzi o poziom LDH w surowicy, nasze wyniki są zgodne z wynikami Chim i wsp., którzy wykazali silny związek podwyższonego LDH z ISS III, ale nie z izotypem białek surowicy i wskaźnikami całkowitej odpowiedzi (CR) na indukcję. Nasze obserwacje są podobne do obserwacji Sasaki i wsp., którzy również stwierdzili silny związek LCM z młodszym wiekiem, hiperkalcemią i brakiem różnic w zakresie poziomu LDH w surowicy i odsetka komórek plazmatycznych szpiku kostnego, ale w przeciwieństwie do naszych wyników, ich pacjenci z LCM silnie korelowali z niedokrwistością, niewydolnością nerek, wyższym poziomem beta-2 mikroglobuliny i wyższym odsetkiem CR przed przeszczepieniem do indukcji. Ponadto stwierdzili oni, że izotyp białka M nie wpływa na PFS ani OS, podobnie jak w naszym badaniu. Kumar i wsp. wykazali, że na PFS i ogólną odpowiedź na leczenie u pacjentów po ASCT nie mają wpływu wyniki podtypowania białek, podobnie jak w naszym badaniu. Głównymi ograniczeniami obecnego badania są mała liczebność próby i krótszy okres obserwacji.
Można zatem stwierdzić, że indyjscy pacjenci z LCM mają znacząco różny profil kliniczno-hematologiczny w porównaniu z innymi opublikowanymi badaniami. Co więcej, ich wyniki prognostyczne nie różnią się znacząco w porównaniu z pacjentami innych podtypów białkowych, gdy są leczeni standardowymi schematami opartymi na bortezomibie, w przeciwieństwie do obserwacji z kilku innych opublikowanych badań na świecie.
Wsparcie finansowe i sponsoring
Nie dotyczy.
Konflikty interesów
Brak konfliktów interesów.
|
|
 |
|
Ríos-Tamayo R, Sánchez MJ, de Veas JL, Rodríguez T, José Manuel Puerta JM, Chang DL,et al. Light chain multiple myeloma: A single institution series. J Leuk 2015;3:184.
|
|
|
Zhang JJ, Sun WJ, Huang ZX, Chen SL, Zhong YP, Hu Y, et al. Light chain multiple myeloma, clinic features, responses to therapy and survival in a long-term study. World J Surg Oncol 2014;12:234.
|
|
|
Cong X, Sun X, Qian L, Han Z. Clinical analysis of 43 patients with light chain multiple myeloma. Chin J Clin Oncol 2004;1:215.
|
|
|
Khan R, Apewokin S, Grazziutti M, Yaccoby S, Epstein J, van Rhee F, et al. Renal insufficiency retains adverse prognostic implications despite renal function improvement following total therapy for newly diagnosed multiple myeloma. Leukemia 2015;29:1195-201.
|
|
|
Patil V. Ten year data of multiple myeloma patients treated at a tertiary care centre in Western India. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2017;17:1-16, e1-160.
|
|
|
Pegu AK, Dutta A, Todi VK. Clinical profile of multiple myeloma in a tertiary care center from North East India. J. Evol Med Dent Sci 2016;5:3382-5.
|
|
|
Kumar L, Boya RR, Pai R, Harish P, Mookerjee A, Sainath B, et al. Autologous stem cell transplantation for multiple myeloma: Long-term results. Natl Med J India 2016;29:192-9.
|
|
|
Kumar L, Iqbal N, Mookerjee A, Verma RK, Sharma OD, Batra A, et al. Complete response after autologous stem cell transplant in multiple myeloma. Cancer Med 2014;3:939-46.
|
|
|
Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, Blade J, Merlini G, Mateos MV, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014;15:e538-48.
|
|
|
Kumar S, Paiva B, Anderson KC, Durie B, Landgren O, Moreau P, et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol 2016;17:e328-46.
|
|
|
Chim CS, Sim J, Tam S, Tse E, Lie AK, Kwong YL, et al. LDH is an adverse prognostic factor independent of ISS in transplant-eligible myeloma patients receiving bortezomib-based induction regimens. Eur J Haematol 2015;94:330-5.
|
|
|
Sasaki K, Shah N, Bashir Q, Hosing CM, Popat UR, Nieto Y, et al. Outcome of patients with light chain multiple myeloma compared to IgG/IgA myeloma after autologous Stem cell transplant. Blood 2015;126:3194.
|
.