Prezentowane wyniki zostały omówione w sześciu oddzielnych akapitach, a dla lepszego obrazu suplementacji LC, inne badania również zostały zakwestionowane.
„Fat burner”
Założono, że suplementacja LC, poprzez zwiększenie zawartości karnityny w mięśniach, optymalizuje utlenianie tłuszczu i w konsekwencji zmniejsza jego dostępność do przechowywania . Niemniej jednak przekonanie, że karnityna jest środkiem odchudzającym zostało zanegowane w połowie lat 90-tych. Bezpośrednie pomiary karnityny w mięśniach szkieletowych nie wykazały wzrostu stężenia karnityny w mięśniach po 14 dniach przyjmowania LC w dawce 4 g/dobę lub 6 g/dobę. Wyniki te sugerują, że suplementacja LC nie była w stanie zwiększyć utleniania tłuszczu i poprawić wydajności ćwiczeń poprzez proponowany mechanizm. Rzeczywiście, wiele oryginalnych badań, podsumowanych w późniejszym przeglądzie, wskazało, że suplementacja LC trwająca do 4 tygodni, ani nie zwiększa utleniania tłuszczu, ani nie poprawia wydajności podczas długotrwałych ćwiczeń.
Ponieważ stężenie LC w mięśniach szkieletowych jest wyższe niż w osoczu krwi, musi mieć miejsce aktywny wychwyt karnityny. Stephens i wsp. zauważyli, że 5-godzinna hiperkarnitynemia w stanie stacjonarnym (~ 10-krotne podwyższenie stężenia karnityny w osoczu) wywołana dożylnym wlewem LC nie wpływa na zawartość TC w mięśniach szkieletowych. Z drugiej strony, podobna interwencja w połączeniu z kontrolowaną hiperinsulinemią (~ 150mIU/L) podnosi zawartość TC w mięśniach szkieletowych o ~ 15%. Ponadto, wyższe stężenie insuliny w surowicy utrzymywane przez spożywanie cukrów prostych spowodowało zwiększoną retencję LC u zdrowych ludzi suplementowanych LC przez 2 tygodnie. Na podstawie tych wyników autorzy zasugerowali, że doustne przyjmowanie LC, w połączeniu z CHO w celu aktywacji transportu karnityny do mięśni, powinno trwać ~ 100 dni, aby zwiększyć zawartość karnityny w mięśniach o ~ 10%. Założenie to zostało potwierdzone w późniejszych badaniach. Te starannie przeprowadzone badania wyraźnie wykazały, że długotrwała procedura (przez ≥12 tygodni) codziennego spożywania LC i CHO wywołuje wzrost poziomu TC w mięśniach szkieletowych, wpływając na metabolizm wysiłkowy, poprawiając wydajność i wydatek energetyczny, bez zmiany składu ciała. Brak utraty zapasów tkanki tłuszczowej w organizmie może być wyjaśniony przez 18% wzrost masy tkanki tłuszczowej związany z samą suplementacją CHO, odnotowany w grupie kontrolnej. Niemniej jednak, 12 tygodni suplementacji LC 2 g/dzień stosowanej bez CHO, podniosło TC mięśni tylko u wegetarian, ale nie u wszystkożerców. Ani metabolizm wysiłkowy, ani metabolity mięśniowe nie były modyfikowane przez zwiększoną TC u wegetarian.
Regulacja równowagi białkowej mięśni szkieletowych
Masa mięśni szkieletowych zależy od tempa syntezy i degradacji białek. Podwyższona synteza białek i osłabiona proteoliza obserwowane są podczas hipertrofii mięśniowej. Oba te procesy regulowane są głównie przez szlak sygnałowy: insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (IGF-1) – kinaza fosfoinozytyd-3 (PI3K) – kinaza białkowa B (Akt) – mTOR (mammalian target of rapamycin). Aktywacja mTOR prowadzi do fosforylacji i aktywacji kinaz S6 (S6Ks) oraz hiperfosforylacji białek wiążących 4E (4E-BPs), co skutkuje przyspieszeniem syntezy białek. W tym samym czasie Akt fosforyluje i inaktywuje forkhead box O (FoxO), hamując tym samym odpowiedzialne za proteolizę ligazy ubikwitynowe: specyficzną dla mięśni RING finger-1 (MuRF-1) i białko F-box atrogin-1 (atrogin-1), (przegląd patrz ).
Związek pomiędzy suplementacją LC a regulacją szlaków metabolicznych zaangażowanych w równowagę białek mięśniowych wykazano w kilku badaniach na zwierzętach (ryc. 2). Czterotygodniowa suplementacja LC u szczurów zwiększyła stężenie IGF-1 w osoczu. Podwyższone stężenie krążącego IGF-1 prowadziło do aktywacji szlaku sygnałowego IGF-1-PI3K-Akt, powodując zwiększoną fosforylację mTOR i wyższy stosunek fosfo-FoxO/total FoxO w mięśniach szkieletowych szczurów suplementowanych LC. Inaktywacja FoxO zmniejszała ekspresję MURF-1 w mięśniu czworogłowym uda suplementowanych szczurów (w porównaniu do kontroli). Co więcej, LC podawany przez 2 tygodnie tłumi poziom posłańca RNA (mRNA) atrogin-1 w podwieszonej kończynie tylnej szczurów, a tylko 7 dni podawania LC obniża poziom MuRF-1 i atrogin-1 mRNA zmniejszając utratę mięśni w szczurzym modelu wyniszczenia nowotworowego. Wszystkie te wyniki razem mogą sugerować, że suplementacja LC chroni mięśnie przed atrofią, szczególnie w warunkach patofizjologicznych.
Związek pomiędzy suplementacją LC a regulacją szlaków metabolicznych zaangażowanych w równowagę białek mięśniowych. L-karnityna (LC); insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (IGF-1); kinaza fosfoinozytyd-3 (PI3K); kinaza białkowa B (Akt); mammalian target of rapamycin (mTOR); forkhead box O (FoxO); muscle-specific RING finger-1 (MuRF-1); mięśniowa atrofia F-box (atrogin-1); wzrost (
); spadek (
); aktywacja (
); inaktywacja (
)
W rzeczywistości podawanie acetylo-L-karnityny w dawce 3 g/dobę przez 5 miesięcy u pacjentów HIV-seropozytywnych indukowało dziesięciokrotny wzrost stężenia IGF-1 w surowicy. I odwrotnie, ani 3 tygodniowa suplementacja LC u zdrowych, rekreacyjnie trenujących mężczyzn, ani 24 tygodniowa suplementacja LC u starzejących się kobiet nie wpłynęła na stężenie krążącego IGF-1. Różne efekty mogą wynikać z różnych poziomów IGF-1; istotnie niższych u pacjentów HIV-seropozytywnych niż u osób zdrowych. Dodatkowo, 8 tygodni suplementacji LC u zdrowych osób w starszym wieku, nie zmieniło całkowitego i fosforylowanego poziomu białek mTOR, S6K i 4E-BP w mięśniu obszernym bocznym. Należy podkreślić, że TC mięśni szkieletowych szczurów wzrasta o 50-70% po 4 tygodniach suplementacji LC, natomiast w badaniach na ludziach nigdy nie zaobserwowano porównywalnego wzrostu, nawet po 24 tygodniach suplementacji.
Skład ciała
Wyniki te łącznie sugerują, że przedłużona suplementacja LC może wpływać na skład ciała w specyficznych warunkach.
Otyłość
Dawna metaanaliza, podsumowała badania skupione na suplementacji LC przez dłuższy czas (mediana 3 miesiące). Pooled results demonstrated a significant reduction in weight following LC supplementation, but the subgroups analysis revealed no significant effect of LC on body weight in subjects with body mass index (BMI) below 25 kg/m2. Autorzy sugerują zatem, że suplementacja LC może być skuteczna u osób z otyłością i nadwagą. Co zaskakujące, interwencja dłuższa niż 24 tygodnie nie wykazała istotnego wpływu na BMI .
Trening
Założono, że połączenie suplementacji LC ze zwiększonym wydatkiem energetycznym może pozytywnie wpływać na skład ciała. Jednakże, zarówno w przypadku treningu aerobowego, jak i oporowego, suplementacja LC nie osiągnęła pomyślnego punktu końcowego. Sześć tygodni treningu wytrzymałościowego (pięć razy w tygodniu, 40 min na ergometrze rowerowym przy 60% maksymalnym poborze tlenu) wraz z suplementacją LC (4 g/dzień) nie wywołuje pozytywnego efektu na metabolizm tkanki tłuszczowej u zdrowych mężczyzn (% tkanki tłuszczowej 17,9 ± 2,3 na początku badania). Podobnie, brak efektu LC odnotowano u otyłych kobiet. Osiem tygodni suplementacji (2 g/dzień) w połączeniu z treningiem aerobowym (3 sesje w tygodniu) nie miało znaczącego wpływu na masę ciała, BMI i dzienne spożycie diety u otyłych kobiet.
W ostatnim badaniu, suplementacja LC 2 g/dzień została zastosowana w połączeniu z programem treningu oporowego (4 dni/tydzień) u zdrowych mężczyzn (przedział wiekowy 18-40 lat), przez 9 tygodni. Skład ciała, określony metodą absorpcjometrii promieniowania X o podwójnej energii, nie wykazał istotnego wpływu suplementacji LC na masę tkanki tłuszczowej i masę beztłuszczową. Ponadto, podawanie LC nie miało wpływu na wyniki w wyciskaniu na ławeczce. Liczba powtórzeń w wyciskaniu nogami i objętość podnoszenia w trzecim zestawie wzrosła w grupie LC w porównaniu do grupy placebo. Odmienny efekt LC w kończynach może być związany z wyższymi wskaźnikami glikogenolizy podczas ćwiczeń ramion przy tej samej względnej intensywności co ćwiczenia nóg .
Sarcopenia
Osoby starsze mają przyspieszony katabolizm białek, co wiąże się z marnowaniem mięśni. LC może zwiększyć ilość zatrzymywanego białka poprzez hamowanie szlaku proteolitycznego. Sześciomiesięczna suplementacja LC zwiększyła beztłuszczową masę ciała i zmniejszyła całkowitą masę tkanki tłuszczowej u stulatków. Takiego efektu nie zaobserwowano u starszych kobiet (przedział wiekowy 65-70 lat) po podobnym okresie suplementacji. Skuteczność suplementacji LC może wynikać z rozkładu sarkopenii w zależności od wieku. Częstość występowania sarkopenii wzrastała gwałtownie wraz z wiekiem, osiągając 31,6% u kobiet i 17,4% u mężczyzn w wieku powyżej 80 lat. U osób poniżej 70. roku życia stwierdzono presarkopenię, ale nie objawy sarkopenii.
Zaburzenia równowagi oksydacyjnej i bolesność mięśni
Uszkodzenia mięśni mogą wystąpić podczas ćwiczeń, zwłaszcza ekscentrycznych. W usuwaniu uszkodzonych tkanek pomagają wolne rodniki wytwarzane przez neutrofile. Dlatego też, wśród innych odpowiedzi na ćwiczenia, neutrofile są uwalniane do krążenia. Podczas gdy neutrofil-pochodzące reaktywne formy tlenu (ROS) odgrywają ważną rolę w rozbijaniu uszkodzonych fragmentów tkanki mięśniowej, ROS produkowane w nadmiarze mogą również przyczyniać się do stresu oksydacyjnego (dla przeglądu patrz .
Based na założeniu, że LC może zapewnić błonom komórkowym ochronę przed stresem oksydacyjnym , to została postawiona hipoteza, że suplementacja LC będzie łagodzić wywołane ćwiczeniami uszkodzenia mięśni i poprawić regenerację po wysiłku. Ponieważ stężenie LC w osoczu krwi wzrasta po 2 tygodniach suplementacji, krótkie protokoły suplementacji mogą być uznane za skuteczne w łagodzeniu powysiłkowej bolesności mięśni. Wyniki badań wykazały, że 3 tygodnie suplementacji LC w ilości 2-3 g/dobę skutecznie łagodziły dolegliwości bólowe. Wykazano, za pomocą techniki rezonansu magnetycznego, że rozerwanie mięśni po ciężkim wysiłku fizycznym było zmniejszone przez suplementację LC. Efektowi temu towarzyszyła znacząca redukcja uwalnianych białek cytozolowych, takich jak mioglobina i kinaza kreatynowa oraz osłabienie osoczowego markera stresu oksydacyjnego – dialdehydu malonowego. Ponadto, 9 tygodni suplementacji LC w połączeniu z treningiem oporowym wykazało znaczący wzrost całkowitej pojemności antyoksydacyjnej i aktywności peroksydazy glutationowej oraz spadek stężenia dialdehydu malonowego.
Zagrożenia związane z TMAO
W 1984 roku Rebouche i wsp. wykazali, że szczury, otrzymujące doustnie radioznakowany LC, metabolizowały go do γ-butyrobetainy (do 31% podanej dawki, obecnej pierwotnie w kale) i TMAO (do 23% podanej dawki, obecnej pierwotnie w moczu). Przeciwnie, metabolity te nie były wytwarzane przez szczury otrzymujące izotop dożylnie i szczury bez zarodków otrzymujące znacznik doustnie, co sugeruje, że doustnie przyjęty LC jest częściowo degradowany przez mikroorganizmy jelitowe. Podobne obserwacje odnotowano w późniejszych badaniach na ludziach, ze szczytowym stężeniem TMAO w surowicy obserwowanym w ciągu kilku godzin po doustnym podaniu znacznika. Przedłużone leczenie LC podnosi poziom TMAO w osoczu na czczo. Trzy miesiące doustnej suplementacji LC u zdrowych kobiet w podeszłym wieku wywołały dziesięciokrotny wzrost TMAO w osoczu na czczo, a poziom ten pozostawał podwyższony przez kolejne 3 miesiące suplementacji. Cztery miesiące po zaprzestaniu suplementacji LC, TMAO w osoczu osiągnął stężenie sprzed suplementacji, które było stabilne przez kolejne 8 miesięcy .
W 2011 roku Wang i wsp. zasugerowali TMAO jako czynnik pro-aterogenny. Ponieważ diety o wysokiej zawartości czerwonego mięsa były silnie związane z chorobami serca i śmiertelnością , LC został zaproponowany jako składnik odżywczy z czerwonego mięsa odpowiedzialny za promocję miażdżycy . Jako potencjalny związek między spożyciem czerwonego mięsa a wzrostem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych wskazano TMAO. Liczne późniejsze badania wykazały związek między podwyższonym poziomem TMAO w osoczu a wyższym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ostatnie metaanalizy wskazały, że u pacjentów z wysokim poziomem TMAO w osoczu, częstość występowania poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych była znacznie wyższa w porównaniu z pacjentami z niskim poziomem TMAO , oraz że śmiertelność z wszystkich przyczyn wzrosła o 7,6% na każde 10 μmol/L przyrostu TMAO .
Ponieważ czerwone mięso jest szczególnie bogate w LC , interwencja dietetyczna u zdrowych dorosłych, wskazała na znaczny wzrost poziomu TMAO w osoczu i moczu po 4 tygodniach diety wzbogaconej w czerwone mięso . Wzrost TMAO w osoczu był średnio trzykrotny w porównaniu z białym mięsem i dietami bezmięsnymi. I odwrotnie, zwyczajowe spożywanie czerwonego, przetworzonego lub białego mięsa nie miało wpływu na poziom TMAO w osoczu w niemieckiej populacji dorosłych. Podobnie, niewielki wzrost TMAO w osoczu obserwowano po spożyciu czerwonego i przetworzonego mięsa w europejskim badaniu wieloośrodkowym.
W poprzednim stuleciu podkreślaną funkcją TMAO była stabilizacja białek przed różnymi czynnikami stresu środowiskowego, w tym przed wysokim ciśnieniem hydrostatycznym. Wykazano, że TMAO jest szeroko rozpowszechniony w zwierzętach morskich, a jego stężenie w tkankach wzrasta proporcjonalnie do głębokości naturalnego środowiska ryb. W związku z tym spożycie ryb i owoców morza ma ogromny wpływ na poziom TMAO w organizmie człowieka, znacznie podnosząc również stężenie TMAO w osoczu. Dlatego związek między TMAO w osoczu a ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych wydaje się paradoksem, gdyż większa ilość ryb w diecie zmniejsza to ryzyko.
Nie tylko modyfikacja diety może wpływać na stężenie TMAO w osoczu. Ze względu na wydalanie TMAO z moczem, u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, eliminacja TMAO z organizmu nie udaje się, powodując podwyższenie jego stężenia w osoczu. Dlatego też sugerowano, że wyższe stężenie TMAO w osoczu u ludzi jest markerem uszkodzenia nerek. Warto zauważyć, że choroba sercowo-naczyniowa i choroba nerek są ze sobą ściśle powiązane, a pogorszenie funkcji nerek jest silnie związane z zachorowalnością i śmiertelnością u pacjentów z niewydolnością serca. Co więcej, zmniejszone wydalanie TMAO z moczem jest związane z wysokim spożyciem soli, zwiększając stężenie TMAO w osoczu .
Zależność między TMAO a chorobami przewlekłymi może być niejednoznaczna, obejmując funkcję nerek, zaburzoną barierę jelitowo-krwionośną lub genotyp monooksygenazy flawinowej 3. Tak więc, czy TMAO jest czynnikiem aterogennym odpowiedzialnym za rozwój i progresję choroby sercowo-naczyniowej, czy tylko markerem podkreślonej patologii, pozostaje niejasne.
Działania niepożądane
Preparaty karnityny podawane doustnie mogą sporadycznie powodować zgagę lub niestrawność . Nie odnotowano działań niepożądanych związanych z podawaniem LC przy dawce 6 g/dobę przez 12 miesięcy suplementacji u pacjentów z ostrym przednim zawałem mięśnia sercowego lub przy dawce 1,274 g/dobę (zakres 0,3-3 g/dobę) i czasie trwania 348 dni (zakres 93-744 dni) u pacjentów z marskością wątroby. Podsumowując ryzyko związane z suplementacją LC Hathcock i Shao wskazali, że spożycie do 2 g/dobę jest bezpieczne w przypadku przewlekłej suplementacji.
Chociaż optymalna dawka suplementacji LC w przypadku zawału serca wynosi 3 g/dobę pod względem śmiertelności z wszystkich przyczyn , nawet niższe spożycie LC podnosi stężenie TMAO w osoczu na czczo, które jest dziesięciokrotnie wyższe niż kontrola po 3 miesiącach suplementacji . Warto wspomnieć, że Bakalov i wsp. analizując bazę danych European Medicine Agency dotyczącą podejrzenia niepożądanego działania leków, odnotowali 143 przypadki dotyczące LC.
.