RATIONALE FOR THE USE OF NON-IMMUNOGENIC INSULINS DURING PREGNANCY-
Matczyna glukoza swobodnie przekracza łożysko. Matczyna insulina nie przekracza łożyska, chyba że jest związana z przeciwciałem IgG, które przenosi ją przez łożysko lub insulina jest wymuszona przez łożysko poprzez wysoką perfuzję (6,7). Uważa się, że fetopatia cukrzycowa jest wynikiem hiperinsulinemii płodu (1-9). Tak więc nasze leczenie musi być zaprojektowane tak, aby normalizować stężenie glukozy we krwi matki bez stosowania egzogennych insulin, które przekraczają łożysko.
Przysyłanie przez łożysko insuliny skompleksowanej z immunoglobuliną było również związane z makrosomią płodu u matek z prawie normalną kontrolą glikemii podczas ciąży. Menon i wsp. (8) donieśli, że insulina związana z przeciwciałami przenoszona do płodu była proporcjonalna do stężenia insuliny związanej z przeciwciałami mierzonego u matki. Ponadto ilość insuliny związanej z przeciwciałami przekazywana płodowi korelowała bezpośrednio z makrosomią u niemowlęcia i była niezależna od stężenia glukozy we krwi matki. Z kolei Jovanovic i wsp. (9) odkryli, że tylko lepsza kontrola glukozy, o czym świadczą mniejsze poposiłkowe wychylenia glukozy, ale nie niższy poziom przeciwciał insulinowych, korelowała z niższą masą płodu. Wykazali, że przeciwciała insulinowe przeciwko egzogennej insulinie nie mają wpływu na masę urodzeniową noworodka.
Insulina lispro jest dostępna w obrocie handlowym od 10 lat. Insulina lispro, analog insuliny ludzkiej, charakteryzuje się szczytowym działaniem insuliny osiąganym w ciągu 1 h po wstrzyknięciu i dzięki temu znacząco poprawia poposiłkowe stężenie glukozy (10). Ponieważ normoglikemia jest najważniejsza w leczeniu ciężarnych kobiet z cukrzycą, stosowanie analogów insuliny wydaje się korzystne w opiece nad tymi kobietami, jeżeli można udokumentować profil bezpieczeństwa.
Insuliny ludzkie i wysokooczyszczone są znacznie mniej immunogenne niż mieszane insuliny wołowo-wieprzowe (11,12). Zgłaszano, że leczenie insuliną ludzką pozwala uzyskać lepsze wyniki ciąży i niemowlęcia w porównaniu z zastosowaniem wysoko oczyszczonych insulin zwierzęcych (9). W 1999 roku przedstawiono pierwsze doniesienie o bezpieczeństwie i skuteczności analogu insuliny lispro (który ma odwróconą sekwencję aminokwasów w łańcuchu β w pozycji B28 i B29) i wykazano, że jest on skuteczniejszy niż zwykła insulina ludzka w normalizacji stężenia glukozy we krwi u kobiet z cukrzycą ciążową (13). Insulina ta szybko obniżała poposiłkowy poziom glukozy, zmniejszając tym samym poziom A1C, z mniejszą liczbą epizodów hipoglikemii i bez zwiększania poziomu przeciwciał antyinsulinowych.
W randomizowanym, otwartym, równoległym badaniu klinicznym w grupach, Jovanovic i wsp. (13) badali efekty metaboliczne i immunologiczne insuliny lispro i zwykłej insuliny ludzkiej w połączeniu z insuliną bazalną w cukrzycy ciążowej (GDM) i stwierdzili, że podczas testu posiłkowego obszary pod krzywą dla glukozy, insuliny i peptydu C były znacząco niższe w grupie lispro. Średni poposiłkowy poziom glukozy i A1C na czczo był podobny w obu grupach. Grupa otrzymująca lispro miała mniej epizodów hipoglikemii. Obie grupy miały podobne wyniki leczenia noworodków. Insulina lispro nie była wykrywalna we krwi pępowinowej, gdy pacjentki otrzymywały ciągłe dożylne wlewy lispro i dekstrozy w celu oceny transferu łożyskowego. Jednak w badaniu perfuzji in vitro z użyciem łożysk ludzkich stwierdzono, że insulina lispro przekracza łożysko w stężeniach większych niż normalne stężenia terapeutyczne, przy czym stężenie lispro w perfuzji płodowej sięgało nawet 59% stężenia matczynego (7). Mechanizm, w jaki łożysko obsługuje terapeutyczne stężenia lispro, wymaga dalszych badań.
Bezpieczeństwo i skuteczność insuliny lispro zostały potwierdzone przez innych (14-18). W dużym badaniu klinicznym wśród 213 pacjentów, którzy mieli GDM (14) i otrzymywali insulinoterapię (zwykła insulina, n = 138; lispro, n = 75), nie stwierdzono istotnych różnic w wynikach matczynych lub płodowych ani wzrostu zdarzeń niepożądanych przy stosowaniu lispro, ale wartości A1C przed porodem były niższe, a satysfakcja pacjenta była wyższa w przypadku insuliny lispro (P < 0.05).
Badania te potwierdzają zalecenia, że te kobiety z GDM, u których dieta i ćwiczenia fizyczne nie są optymalnie prowadzone, wymagają insulinoterapii. Insulina lispro powoduje mniej zdarzeń hipoglikemizujących niż zwykła insulina ludzka i bardziej łagodzi odpowiedź poposiłkową niż zwykła insulina ludzka. Ponadto poziom przeciwciał w insulinie lispro nie jest zwiększony w stosunku do poziomu obserwowanego w przypadku zwykłej insuliny ludzkiej. Insulina lispro, z wyjątkiem insuliny lispro w dużych dawkach stosowanej podczas badań insuliny łożyskowej (7), nie przenika przez łożysko do płodu i dlatego może być rozważana jako opcja leczenia u pacjentek z GDM.
Stosowanie insuliny lispro w cukrzycy przedciążowej jest obecnie lepiej udokumentowane jako bezpieczne u kobiet z cukrzycą typu 1. Diamond i Kormas (18) po raz pierwszy zakwestionowali bezpieczeństwo stosowania insuliny lispro w czasie ciąży w liście do The New England Journal of Medicine w 1997 roku. Opisali oni przypadek dwóch pacjentek, które stosowały insulinę lispro w czasie ciąży i porodu. Jedna z tych ciąż została przerwana w 20 tygodniu ciąży, a w wyniku drugiej ciąży po elektywnym cesarskim cięciu urodziło się pozornie zdrowe dziecko, które jednak niespodziewanie zmarło 3 tygodnie później. U obu niemowląt stwierdzono wady wrodzone, co skłoniło autorów do postawienia pytania, czy insulina lispro może mieć terytogenne działanie na płód, a w takim przypadku nie powinna być stosowana w czasie ciąży. Raport wywołuje obawy dotyczące stosowania insuliny lispro w czasie ciąży, jednak nie dostarcza rozstrzygających dowodów, że insulina lispro jest odpowiedzialna za wady rozwojowe u wspomnianych niemowląt. W rzeczywistości istnieją wystarczające powody, aby wątpić, że insulina lispro jest winna w opisanych powyżej przypadkach, ponieważ te odosobnione opisy przypadków nie były częścią badania i nie było grupy kontrolnej. Z tego względu wyniki badań powinny stanowić bodziec do przeprowadzenia badań klinicznych sprawdzających bezpieczeństwo stosowania insuliny lispro w czasie ciąży, a nie dowód na to, że jest ona niebezpieczna. Podczas początkowych badań klinicznych, w których testowano insulinę lispro, wykluczono kobiety w ciąży. Jednak niektóre uczestniczki niespodziewanie zaszły w ciążę w trakcie badań i 19 dzieci zostało urodzonych przez te matki, które stosowały insulinę lispro. Spośród tych urodzeń jedno dziecko miało prawą nerkę dysplastyczną, ale pozostałe 18 było zdrowe (19).
Następnie Wyatt i wsp. (20) donieśli, że insulina lispro jest bezpieczna w leczeniu kobiet chorych na cukrzycę typu 1. W tej retrospektywnej analizie 500 ciąż, w których kobiety były leczone insuliną lispro przed i w trakcie organogenezy, odnotowano 27 wad wrodzonych u niemowląt (5,4%). Wszystkie 27 wad wrodzonych wystąpiło u tych niemowląt urodzonych przez matki, u których poziom A1C wynosił >2 SDs powyżej średniej dla normalnej populacji.
Insulina aspart, analog insuliny, który, jak wykazano, wytwarza szczytowe stężenie we krwi w ciągu 40 min i obniża poposiłkowe stężenie glukozy znacznie lepiej niż insulina ludzka, ma tylko 69% aktywności IGF-I insuliny ludzkiej. Insulina aspart została dopuszczona przez Food and Drug Administration do użytku klinicznego w 1999 roku. Badania farmakokinetyczne i farmakodynamiczne insuliny aspart u nieciężarnych zdrowych ochotników i pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2 wykazały, że insulina aspart charakteryzuje się szybszym początkiem działania i mniejszym stężeniem glukozy poposiłkowej niż zwykła insulina ludzka (21-23). Badania reprodukcyjne i teratologiczne przeprowadzone z zastosowaniem insuliny aspart u szczurów i królików wykazały, że podobnie jak zwykła insulina ludzka, insulina aspart w dawkach od 3 do 200 razy większych niż typowe ludzkie dawki podskórne powodowała nieprawidłowości płodu. Skutki te są prawdopodobnie wtórne do hipoglikemii matki przy dużych dawkach (24).
Obecnie istnieją bardzo ograniczone wyniki dotyczące stosowania insuliny aspart w czasie ciąży. Pettitt i wsp. (25) przeprowadzili pierwsze badanie kliniczne, w którym porównali krótkoterminową skuteczność insuliny aspart, insuliny zwykłej lub bez insuliny u pacjentek z GDM. Piętnaście kobiet z GDM otrzymało standardowy test posiłkowy po podaniu insuliny regularnej lub insuliny aspart przez 3 kolejne dni (1 dzień stanowił nieleczoną sytuację wyjściową). Kontrola glikemii poposiłkowej (mierzona obszarem pod krzywą stężenia glukozy powyżej wartości wyjściowej) była istotnie lepsza w przypadku insuliny aspart w porównaniu z sytuacją, gdy nie podawano insuliny egzogennej, podczas gdy zwykła insulina nie wykazywała istotnej różnicy w porównaniu z sytuacją, gdy nie podawano insuliny egzogennej. Ci sami badacze obserwowali następnie próbę 27 kobiet randomizowanych do otrzymywania insuliny aspart lub zwykłej insuliny w leczeniu przedpokwitaniowym nietolerancji węglowodanów. W trakcie badania obie grupy zachowywały dobrą ogólną kontrolę glikemii. Insulina aspart była skuteczna w zmniejszaniu poposiłkowego stężenia glukozy w stosunku do wartości wyjściowych. Podczas leczenia insuliną aspart obserwowano istotnie niższe wartości peptydu C niż w przypadku zwykłej insuliny, o czym świadczy istotnie większe zmniejszenie wartości peptydu C w stosunku do wartości wyjściowych. W tym badaniu nie odnotowano żadnych poważnych zdarzeń hipoglikemizujących. Wiązanie przeciwciał swoistych dla insuliny aspart i zwykłej insuliny pozostawało stosunkowo niskie (<1,5% wiązania swoistych przeciwciał) w obu grupach leczenia przez cały czas trwania badania. W próbkach surowicy krwi pępowinowej, pobranych bezpośrednio po porodzie, wykryto podwyższone poziomy insuliny (zarówno aspart, jak i zwykłej insuliny ludzkiej) tylko wtedy, gdy podczas porodu i porodu podawano stosunkowo duże szybkości wlewu insuliny i glukozy (26). Masy urodzeniowe noworodków były podobne w obu grupach i nie odnotowano żadnego przypadku makrosomii. W niniejszym badaniu wykazano, że ogólne bezpieczeństwo i skuteczność insuliny aspart były porównywalne z regularną insuliną ludzką u kobiet ciężarnych z GDM. Insulina aspart była skuteczniejsza niż zwykła insulina ludzka w zapewnieniu kontroli glikemii poposiłkowej u kobiet z GDM.
Hod (27) przedstawił ostatnio projekt badania dla dużego wielonarodowego wieloośrodkowego randomizowanego badania klinicznego obserwującego bezpieczeństwo i skuteczność insuliny aspart w leczeniu cukrzycy typu 1. W badaniu tym w 17 krajach w 90 ośrodkach randomizowano 330 kobiet z cukrzycą typu 1 do otrzymywania albo zwykłej insuliny ludzkiej, albo insuliny aspart. Dotychczas nie stwierdzono powikłań matczynych ani płodowych związanych ze stosowaniem insuliny oraz nie ma dowodów na teratogenne działanie insuliny aspart.
.