Mitogen-activated protein kinase (MAPK) jest kluczowym szlakiem sygnalizacyjnym w wielu nowotworach. Mutacje w różnych składnikach szlaku MAPK – w szczególności BRAF – zostały opisane w czerniaku (50-60%), raku jelita grubego (10%), tarczycy (30-50%) i niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC) (3%), a także w białaczce włochatokomórkowej (100%). BRAF koduje kinazę serynowo-treoninową powodującą aktywację sygnalizacji MAPK poprzez fosforylację MEK 1 i 2, a następnie fosforylację ERK 1 i 2.
Mutacje w BRAF zostały po raz pierwszy opisane w 2002 roku, przy czym najczęstszą mutacją jest V600E. Aktywujące mutacje w BRAF prowadzą do konstytutywnej aktywacji BRAF, a tym samym kaskady sygnalizacyjnej RAF-MEK-ERK, promując proliferację i przeżycie komórek przy jednoczesnym hamowaniu apoptozy, a tym samym napędzając wzrost nowotworu.
Identyfikacja mutacji BRAF w różnych typach nowotworów, jak również wyjaśnienie ich roli jako mutacji sterujących, doprowadziło do opracowania różnych ATP-kompetycyjnych inhibitorów RAF. Wemurafenib i dabrafenib są dwoma najszerzej ocenianymi lekami w tej klasie.
Oprócz inhibitorów BRAF, środki ukierunkowane na MEK były również oceniane pod kątem hamowania szlaku MAPK i wykazywały aktywność, szczególnie w czerniaku. W oparciu o przesłanki naukowe i skuteczność wykazaną w badaniach klinicznych niektóre z tych leków są dopuszczone do stosowania w czerniaku. Prowadzonych jest wiele badań mających na celu ocenę ich roli w innych nowotworach – zwłaszcza w raku płuc, tarczycy i jelita grubego, z których każdy omówiono bardziej szczegółowo poniżej.
Inhibitory BRAF i MEK w czerniaku
Wysoką konstytutywną aktywność szlaku MAPK wykazano w większości czerniaków. Dotychczas wykazano, że BRAF i MEK są klinicznie istotnymi elementami tego szlaku, z udowodnioną skutecznością leków skierowanych na BRAF i MEK.
Inhibitory BRAF w raku płuca
Mutacje BRAF odnotowano w 3% niedrobnokomórkowych raków płuca (NSCLC), tylko w podtypie gruczolakoraka NSCLC. Mutacje BRAF, choć rzadkie, stanowią ważny potencjalny cel, ponieważ dostępne są liczne inhibitory kinazy RAF. Mutację BRAF V600E stwierdza się w 2% NSCLC.
Inhibitory BRAF i MEK w raku jelita grubego
Mutację BRAF stwierdza się w około 10-15% raków jelita grubego. Dane przemawiają również za tym, że obecność mutacji BRAF jest złym czynnikiem prognostycznym, jak również potencjalnym biomarkerem braku odpowiedzi na terapię ukierunkowaną na EGFR w raku jelita grubego typu dzikiego KRAS. Podobnie jak w przypadku czerniaka, BRAF V600E jest najczęstszą mutacją w rodzinie RAF kinaz serynowo-treoninowych w raku jelita grubego, ale w przeciwieństwie do czerniaka, odpowiedź na inhibitory BRAF w tym nowotworze jest ograniczona.
.