Zobacz najnowsze artykuły

Abstract

Background: Używanie metamfetaminy wzrosło w Stanach Zjednoczonych w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat. Podobnie coraz większa liczba pacjentów po urazach uzyskuje dodatnie wyniki testów na obecność metamfetaminy, co ma wpływ na zasoby szpitala i długość pobytu, zwłaszcza na oddziałach intensywnej terapii. Leczenie pacjentów z pozytywnym wynikiem testu na obecność metamfetaminy nie zostało dobrze zdefiniowane w literaturze medycznej.

Metody: Przeprowadzono systematyczne wyszukiwanie literatury w celu zidentyfikowania algorytmu leczenia i leków stosowanych w zatruciu metamfetaminą i odstawieniu metamfetaminy. W wyszukiwaniu i klasyfikacji dostępnej literatury kierowano się wytycznymi PRISMA. Kryteria włączenia zdefiniowano jako. Jednak ze względu na niedostatek opublikowanych doniesień na ten temat, wstępnie przejrzano wszystkie źródła.

Wyniki: W wyniku wyszukiwania literatury uzyskano 329 publikacji, z których 22 włączono do niniejszego systematycznego przeglądu piśmiennictwa. Łącznie x randomizowanych badań klinicznych i x modeli zwierzęcych spełniło kryteria włączenia. Nie zidentyfikowano proponowanego algorytmu postępowania w przypadku odstawienia metamfetaminy. W piśmiennictwie nie ma obecnie konsensusu dotyczącego leczenia pacjentów uzależnionych od metamfetaminy. Niewiele leków wykazało jakąkolwiek skuteczność kliniczną w leczeniu odstawienia metamfetaminy. Jednak niektóre leki wskazywały na potencjalne korzyści w modelach zwierzęcych. Przede wszystkim n-acetylocysteina, bupropion i dekstroamfetamina, mogą być korzystne do stosowania w ostrym i długotrwałym leczeniu odstawienia metamfetaminy.

Ograniczenia: Największym ograniczeniem był brak dostępnych badań I, II i III stopnia w literaturze medycznej. Raporty, które zostały opublikowane, zawierają głównie subiektywne doświadczenia.

Wnioski: Obecna epidemia metamfetaminy wpływa na opiekę medyczną i zasoby w centrach urazowych w Stanach Zjednoczonych. Brakuje konsensusu dotyczącego leczenia pacjentów metamfetaminozależnych, w tym środków leczniczych i czasu ich podawania. Potrzebne są dodatkowe badania w celu zidentyfikowania skutecznego algorytmu leczenia.

Słowa kluczowe

metamfetamina, odstawienie, leczenie, odżywianie

Tło

Według Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA) nastąpił znaczny wzrost używania metamfetaminy w całym kraju. Metamfetamina jest lekiem psychostymulującym, który może drastycznie upośledzać zdolność osądu, prowadząc do gwałtownych zachowań, podejmowania ryzyka oraz zwiększonej liczby umyślnych lub nieumyślnych urazów. Pacjenci z urazami, u których stwierdzono pozytywny wynik badania na obecność metamfetaminy, są przede wszystkim uczestnikami wypadków samochodowych, tępych napaści i ran postrzałowych. Osoby, które doznały urazu pod wpływem metamfetaminy, częściej trafiają na oddział intensywnej opieki medycznej (OIOM) i są poddawane większej liczbie procedur diagnostycznych w porównaniu z pacjentami negatywnie reagującymi na metamfetaminę. Swanson udokumentował wyższe wskaźniki laparotomii u pacjentów metamfetaminozależnych z powodu wyzwań związanych z uzyskaniem wiarygodnego badania fizykalnego .

Od 2003 do 2005 roku wskaźniki przyjęć pacjentów metamfetaminozależnych do centrów urazowych wzrosły o prawie 70%. Co ciekawe, pacjenci urazowi metamfetamino-dodatni mają zwykle niższe ogólne wyniki ciężkości urazu (ISS), ale dłuższy pobyt w szpitalu i wyższe ogólne koszty opieki niż pacjenci metamfetamino-dodatni. Używanie metamfetaminy u pacjentów z urazami powoduje większe wykorzystanie zasobów, które jest nieproporcjonalne do ciężkości urazu .

Obecne zalecenia kliniczne dotyczące zarządzania odstawieniem środków pobudzających, takich jak metamfetamina, są ograniczone. Zalecenia Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) obejmują łagodzenie objawów za pomocą płynów podawanych dożylnie, diazepam w przypadku pobudzenia oraz przeniesienie do ośrodków psychiatrycznych w przypadku skrajnego pobudzenia. Przeniesienie pacjentów z urazami do psychiatrii stacjonarnej z powodu powikłań związanych z używaniem metamfetaminy nie zawsze jest wykonalne. Opieka nad pacjentami w trakcie odstawiania metamfetaminy często wymaga stosowania środków krępujących i silnej sedacji chemicznej. Brak jest powszechnie akceptowanego algorytmu leczenia zatrucia i uzależnienia od metamfetaminy. Zapotrzebowanie na leczenie uzależnienia od metamfetaminy wzrosło ośmiokrotnie w latach 1992-2005 . Jednak w ostatniej dekadzie zapotrzebowanie to wzrosło szczególnie w centrach urazowych. Nasza grupa robocza podjęła próbę ustalenia konsensusu piśmiennictwa oraz zidentyfikowania protokołów leczenia i zaleceń odnoszących się konkretnie do pacjentów urazowych uzależnionych od metamfetaminy.

Metody

W tym poszukiwaniu piśmiennictwa zastosowano podejście oparte na PRISMA. Niewielka liczba opublikowanych raportów doprowadziła do rozważenia wszystkich dostępnych źródeł w oparciu o istotność. Wyszukiwanie przeprowadzono w bazie PubMed, używając fraz kluczowych „metamfetamina & leczenie”, „metamfetamina & choroby psychiczne”, „metamfetamina & amantadyna”, „toksyczność metamfetaminy”, „wycofanie metamfetaminy”, „protokół wycofania metamfetaminy z alkoholu”, „leczenie wycofania metamfetaminy”, „metamfetamina i suplementy” oraz „metamfetamina i odżywianie”. Wszystkie badania napisane w języku angielskim zostały wybrane na podstawie przeglądu tytułu i abstraktu. Badania, które koncentrowały się na zarządzaniu testami pacjentów urazowych pozytywnych pod względem metamfetaminy, zostały odfiltrowane. Niezależnie od daty publikacji, wszystkie badania były brane pod uwagę. Badania podzielono dalej na opisy przypadków, modele zwierzęce, badania kliniczne i przeglądy literatury.

Wyniki

W wyniku przeszukania literatury uzyskano 276 badań dla słów „leczenie odstawienia metamfetaminy”, z których wybrano 22 w oparciu o nasze podejście selekcyjne. Nie zidentyfikowano algorytmu postępowania medycznego w przypadku zatrucia metamfetaminą i jej odstawienia. Nie zidentyfikowano wskazań do leczenia objawów odstawiennych środkami farmakologicznymi lub przyjęcia do szpitala, takich jak progowe wartości parametrów życiowych lub określone symptomy. W literaturze nie ma obecnie konsensusu w sprawie leczenia pacjentów uzależnionych od metamfetaminy, a skuteczność kliniczną wykazało niewiele leków. Większość badanych środków nie jest lepsza od placebo w radzeniu sobie z odstawieniem metamfetaminy. Leki, które wykazały pewną skuteczność kliniczną, nie zostały potwierdzone w dużych badaniach obserwacyjnych. Dostępne w literaturze modele zwierzęce wykazują potencjał, jednak nie zostały one wykorzystane w badaniach klinicznych.

Dyskusja

Ten systematyczny przegląd literatury miał na celu określenie konsensusu dotyczącego leczenia i leków stosowanych w zatruciu metamfetaminą i odstawieniu metamfetaminy, zwłaszcza u pacjentów po urazach. W literaturze nie ma obecnie powszechnie akceptowanego konsensusu dotyczącego leczenia pacjentów metamfetaminozależnych i wycofania. Niewiele leków wykazało jakąkolwiek skuteczność kliniczną w leczeniu odstawienia metamfetaminy, a liczba dostępnych badań randomizowanych na ten temat jest ograniczona. Zidentyfikowaliśmy jednak badania kliniczne wykazujące obiecujące wyniki w zakresie ostrego postępowania medycznego u pacjentów uzależnionych od metamfetaminy.

N-acetylocysteina (NAC), lek stosowany w leczeniu przedawkowania acetaminofenu i toksyczności kontrastu dożylnego, okazała się również zmniejszać głód metamfetaminowy. W jednym z kontrolowanych, podwójnie zaślepionych, randomizowanych badań pacjenci otrzymujący 1200 mg dziennie doustnej NAC przez okres czterech tygodni mieli zmniejszony głód metamfetaminy w porównaniu z placebo (P<0,001). Lek ten może okazać się przydatny w warunkach ostrych.

Bupropion, inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy stosowany w leczeniu depresji i uzależnienia od nikotyny, ma na celu zwiększenie synaptycznego stężenia dopaminy. Przewlekłe stosowanie metamfetaminy powoduje niski ton dopaminergiczny . Jedno randomizowane, kontrolowane placebo badanie bupropionu w uzależnieniu od metamfetaminy wykazało, że 150 mg BID doustnego bupropionu zwiększyło abstynencję od metamfetaminy u osób o niskim lub umiarkowanym poziomie używania. Bupropion jest dość dobrze tolerowany z ograniczonymi skutkami ubocznymi w postaci bezsenności, suchości w ustach i nudności. W badaniu z udziałem 151 pacjentów wykazano również, że bupropion powoduje prawie statystycznie istotne różnice w abstynencji od metamfetaminy w porównaniu z placebo (p=0,09), co może prowadzić do zmniejszenia recydywy w warunkach ambulatoryjnych.

Modafinil jest wzmacniaczem glutaminianu, który wytwarza wiele sprzecznych efektów odstawienia stymulantów, takich jak zwiększona energia, uwaga, czujność i lokomocja, przy jednoczesnej poprawie nastroju i zmniejszeniu apetytu. Pacjenci uzależnieni od kokainy, którzy byli leczeni modafinilem, zgłosili mniejsze użycie (p=0,03) w porównaniu z grupą placebo . Stosując to do stosowania metamfetaminy, lek może pomóc w dysforii charakterystycznej dla odstawienia metamfetaminy. Modafinil może również zmniejszyć głód metamfetaminy przy jednoczesnej poprawie ogólnego poznania i jest obecnie badany w wielu badaniach klinicznych.

Dekstroamfetamina wykazała również pewne korzyści w zmniejszaniu głodu metamfetaminy i objawy odstawienia . Naukowcy stosowali 60 mg doustnej dekstroamfetaminy o przedłużonym uwalnianiu przez okres 8 tygodni, aby osiągnąć te wyniki. Dekstroamfetamina może odgrywać rolę w powrocie do zdrowia i rehabilitacji rannego pacjenta poprzez mechanizm podobny do bupropionu.

Gamma-winyl GABA (GVG), lek przeciwpadaczkowy, który zapobiega rozpadowi GABA, wykazał skuteczność w utrzymaniu abstynencji od metamfetaminy. W badaniu oceniającym abstynencję 16 z 18 uczestników kończących 9-tygodniowe badanie uzyskało negatywne wyniki testów na obecność metamfetaminy i kokainy. Przyjmowanie GVG rozpoczynano od dawki 500 mg dwa razy na dobę przez dni 1-3, a następnie zwiększano ją do 1,5 g raz na dobę przez dni 4-7 i 2 g raz na dobę przez dni 8-14. W 15. dniu badania uczestnicy otrzymywali 3 g raz na dobę przez 4 tygodnie, a następnie zmniejszali dawkę do zera przez kolejne 3 tygodnie, co dawało łącznie 137 gramów w całym badaniu. Chociaż GVG wiąże się ze zmianami w ostrości widzenia, nie zaobserwowano tego w badaniu .

Zaproponowano również leki przeciwpsychotyczne, aby pomóc w zarządzaniu odstawieniem. W jednym z badań risperidon był podawany w dawce 3,6 mg/dobę i spowodował zmniejszenie używania metamfetaminy oraz znaczną poprawę funkcjonowania w zakresie motoryki małej po 30 dniach (p = 0,001). Leki przeciwpsychotyczne mogą zarządzać objawami, takimi jak drażliwość, pobudzenie, depresja, zwiększona ilość snu, zwiększony apetyt i bóle mięśni. Wykazano, że leki przeciwpsychotyczne rozwiązują te objawy w ciągu jednego tygodnia po odstawieniu środków pobudzających, takich jak metamfetamina. To daje wsparcie dla leków przeciwpsychotycznych mających potencjalne zastosowanie u pacjentów po urazach z przedłużonym pobytem w szpitalu.

Rywastygmina jest inhibitorem acetylocholinoesterazy badanym pod kątem stosowania u pacjentów metamfetamino-dodatnich. Acetylocholina została powiązana z efektami wzmacniającymi i aktywizującymi psychomotorycznie metamfetaminę, dlatego inhibitor acetylocholinoesterazy może zmniejszać takie zachowania. Rivastigmine has reduced methamphetamine-associated increases in diastolic blood pressure and self-reported feelings of anxiety as well as the desire for more drugs .

Inne środki mają ograniczoną skuteczność w zarządzaniu pacjentami metamfetamino-dodatnimi. W jednym badaniu wykazano, że mirtazapina jest dobrze tolerowana, chociaż uczestnicy zgłaszali bóle mięśniowe częściej niż osoby leczone modafinilem. Zauważono, że modafinil powodował mniej zaburzeń snu niż mirtazapina. W innym badaniu mirtazapiny wykazano, że może ona zmniejszać lęk i hiperarousal wywołane odstawieniem metamfetaminy; jednak w innych badaniach nie udało się powielić tych wyników. Imipramina nie wykazała żadnych istotnych korzyści w zarządzaniu pacjentami nadużywającymi kokainy/metamfetaminy .

Ondansetron, antagonista receptora 5-HT3 i modulator dopaminy kortykolimbicznej, funkcjonuje dzięki niskiemu powinowactwu do receptorów dopaminowych i wykazał potencjalne korzyści w warunkach ambulatoryjnych. Niektóre dane z badania na zwierzętach sugerowały, że połączenie ondansetronu z pergolidem, ergolinowym receptorem dopaminergicznym, może służyć jako użyteczne leczenie nadużywania metamfetaminy poprzez zmniejszenie liczby nawrotów. Sertralina, selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny okazał się być przydatny w pewnym stopniu. W połączeniu z zarządzaniem warunkowym sertralina umożliwiła większej liczbie pacjentów powstrzymanie się od używania metamfetaminy w porównaniu z pacjentami leczonymi samą sertraliną. Zarządzanie warunkowe polega na nagradzaniu dobrych zachowań i wdrażaniu warunkowania operacyjnego i wzmacniania, co może być wykorzystywane do wspierania osób nadużywających narkotyków. Jednak u pacjentów z objawami depresji, sertralina nie miał lepszy wynik w porównaniu z placebo, a faktycznie spowodowało zwiększenie wykorzystania metamfetaminy i częstsze nawroty (p<0,05) .

Lobelina może być bardzo przydatne w leczeniu osób nadużywających środków pobudzających, w tym tych z metamfetaminy. Może ona oddziaływać i stymulować pęcherzykowy transporter monoamin (VMAT), jak również transporter dopaminy na powierzchni komórek (DAT), które są zarówno miejscami działania dla metamfetaminy. Lobelina jest od dawna stosowany do pomocy w zaprzestaniu palenia i ma niski potencjał nadużywania . W jednym z badań wykazano, że lobelina indukowała uwalnianie dopaminy w komórkach ssaków wyrażających białka transportujące dopaminę DAT i VMAT-2. U osób zażywających metamfetaminę uwalnianie dopaminy może zmniejszyć ogólny głód.

Memantyna, niekonkurencyjny antagonista receptora N-metylo-D-asparaginianowego (receptora glutaminianu NMDA), była stosowana w badaniu z 2010 r. z udziałem szczurów zatoksycznionych metamfetaminą.

W badaniu tym stwierdzono, że memantyna hamowała zachowania wywołane metamfetaminą i odwracała ogólny niepokój. Niekorzystne skutki metamfetaminy mogą być potencjalnie leczone memantyną w próbie zapobiegania deficytom poznawczym.

Badania na zwierzętach dostarczają mnóstwa informacji dotyczących pewnych metod leczenia farmakologicznego w przypadku odstawienia metamfetaminy. Na przykład, jedno badanie przetestował przydatność propofol w metamfetaminy szczurów zatoksycznione i znaleźć zmniejszone mózgowego stresu oksydacyjnego i obrzęk i poprawy funkcji mitochondrialnej . Inne badanie wykazało ochronną rolę melatoniny na barierze krew-mózg w wywołanych metamfetaminą reakcjach zapalnych. Więcej badań klinicznych będzie konieczne do zbadania potencjału tych leków w leczeniu odstawienia metamfetaminy.

Ograniczenia

Ten systematyczny przegląd literatury był ograniczony przez niedostatek badań I, II i III stopnia dotyczących leczenia zatrucia metamfetaminą i odstawienia.

Wniosek

Ten systematyczny przegląd literatury nie ujawnił konsensusu w sprawie postępowania z pacjentami metamfetaminozależnymi w warunkach szpitalnych. Jednak kilka środków wykazało potencjalne korzyści kliniczne i można je rozważyć do zastosowania w leczeniu tej trudnej populacji pacjentów. Leczenie w ostrym okresie powinno być ukierunkowane na głód, dekompensację, labilność i agresję. Na podstawie aktualnej literatury wydaje się, że rozsądną opcją jest stosowanie N-acetylocysteiny w dawce 1200 mg/dobę. Doustna dekstroamfetamina o przedłużonym uwalnianiu w dawce 60 mg może być stosowana w przypadku objawów odstawienia. Długotrwałe leczenie bupropionem o przedłużonym uwalnianiu w dawce 150 mg dwa razy na dobę można rozpocząć po wypisie ze szpitala, jeżeli będzie odpowiednia obserwacja w celu monitorowania jego efektów. Przed sformułowaniem jakichkolwiek zaleceń dotyczących potencjalnego stosowania innych leków, takich jak modafinil, risperidon, rywastygmina i GVG, konieczne są dalsze badania. Ogólnie rzecz biorąc, nadużywanie substancji jest szybko rozwijającym się problemem, który dotyka naszą populację. Potrzeba więcej dobrze zaprojektowanych badań, aby sformułować jasny konsensus dotyczący odpowiedniego postępowania i leczenia pacjentów metamfetaminozależnych wymagających przyjęcia do szpitala.

1. Substance Abuse and Mental Health Services Administration. NSDUH Szacowane sumy według stanu. SAMSA. 2013-2104.
2. London JA, Utter GH, Battistella F, Wisner D (2009) Methamphetamine use is associated with increased hospital resource consumption among minimally injured trauma patients. J Trauma 66: 485-490.
3. Hadjizacharia P, Green DJ, Plurad D, Chan LS, Inaba K, et al. (2009) Methamphetamines in Trauma: Effect on Injury Patterns and Outcome. J Trauma 66: 895-898.
4. Swanson SM, Sise CB, Sise MJ, Sack DI, Holbrook TL, et al (2007) The scourge of methampheramine: impact on a level I trauma center. J Trauma 63: 531-537.
5. Tominaga GT, Garcia G, Dzierba A, Wong J (2004) Toll of methamphetamine on the trauma system. Arch Surg 139: 844-847.
6. WHO (2009) Clinical Guidelines for Withdrawal Management and Treatment of Drug Dependence in Closed Setting.
7. KM Kampman (2008) The Search for Medications to Treat Stimulant Dependence. Addict Sci Clin Pract 4: 28-35.
8. Hoffmann L, Schumann N, Fankhaenel T, Thiel C, Klement A, et al. (2016) Methamphetamine use in Central Germany: protocol for a qualitative study exploring requirements and challenges in healthcare from the professionals’ perspective. BMJ Open 6: e011445.
9. Mousavi SG, Sharbafchi MR, Salehi M, Peykanpour M, Karimian Sichani N, et al. (2015) The efficacy of N-acetylcysteine in the treatment of methamphetamine dependence: a double-blind controlled, crossover study. Arch Iran Med 18: 28-33.
10. Montoya ID, Vocci F (2008) Novel Medications to Treat Addictive Disorders. Curr Psychiatry Rep 10: 392-398.
11. Shoptaw S1, Heinzerling KG, Rotheram-Fuller E, Steward T, Wang J, E et al. (2008) Randomized, placebo-controlled trial of bupropion for the treatment of methamphetamine dependence. Drug Alcohol Depend 96: 222-32.
12. Elkashef AM, Rawson RA, Anderson AL, Li SH, Holmes T, et al. (2008) Bupropion for the treatment of methamphetamine dependence. Neuropsychopharmacology 33: 1162-1170.
13. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O’Brien CP (2005) A double-blind, placebo-controlled trial of modafinil for cocaine dependence. Neuropsychopharmacology 30: 205-211.
14. Galloway G, Buscemi R, Coyle J, Flower K, Siegrist J, et al. (2011) Randomized, Placebo-Controlled Trial of Sustained-Release Dextroamphetamine for Treatment of Methamphetamine Addiction. Clin Pharmacol Ther 89: 276-282.
15. Brodie J, Figueroa E, Dewey S (2003) Treating Cocaine Addiction: From Preclinical to Clinical Trial Experience with gamma-vinyl GABA. Synapse 50: 261-265.
16. Brodie J, Figueroa E, Laska E, Dewey S (2004) Safety and Efficacy of gamma-vinyl GABA (GVG) for the Treatment of Methamphetamine and/or Cocaine Addiction. Synapse 55: 122-125.
17. Meredith CW, Jaffe C, Yanasak E, Cherrier M, Saxon AJ (2007) An Open-label Pilot Study of Risperidone in the Treatment of Methamphetamine Dependence. J Psychoactive Drugs 39: 167-172.
18. Mcgregor C, Srisurapanont M, Mitchell A, Wickes W, White, J (2008) Symptoms and sleep patterns during inpatient treatment of methamphetamine withdrawal: A comparison of mirtazapine and modafinil with treatment as usual. J Subst Abuse Treat 35: 334-342.
19. Shoptaw SJ, Kao U, Heinzerling K, Ling W (2009) Treatment for amphetamine withdrawal. Cochrane Database Syst Rev 15: CD003021.
20. Galloway G, Newmeyer J, Knapp T, Stalcup S, Smith, D (1994) Imipramine for the treatment of cocaine and methamphetamine dependence. J Addict Dis 13: 201-216.
21. Johnson B, Ait-Daoud N, Elkashef A, Smith E, Kahn R, et al. (2008) A preliminary randomized, double-blind, placebo-controlled study of the safety and efficacy of ondansetron in the treatment of methamphetamine dependence. Int J Neuropsychopharmacol 11: 1-14.
22. Davidson C, Gopalan R, Ahn C, Chen Q, Mannelli P, et al. (2007) Reduction in methamphetamine induced sensitization and reinstatement after combined pergolide plus ondansetron treatment during withdrawal. Eur J Pharmaco 565: 113-118.
23. Shoptaw S, Huber A, Peck J, Yang X, Liu J, et al. (2006) Randomized, placebo-controlled trial of sertraline and contingency management for the treatment of methamphetamine dependence. Drug Alcohol Depend 85: 12-18.
24. Teng L, Crooks PA, Sonsalla PK, Dwoskin LP (1997) Lobeline and nicotine evoke overflow from rat striatal slices preloaded with dopamine: differential inhibition of synaptosomal and vesicular dopamine uptake. J Pharmacol Exp Ther 280: 1432-1444.
25. Dwoskin LP, Crooks PA (2002) A novel mechanism of action and potential use for lobeline as a treatment for psychostimulant abuse. Biochem Pharmacol 63: 89-98.
26. Wilhelm CJ, Johnson RA, Eshleman AJ, Janowsky A (2008) Lobeline effects on tonic and methamphetamine-induced dopamine release. Biochem Pharmacol 75: 1411-1415.
27. Camarasa J, Rodrigo T, Pubill D, Elena Escubedo E (2010) Memantine Is a Useful Drug to Prevent the Spatial and Non-spatial Memory Deficits Induced by Methamphetamine in Rats. Pharmacol Res 62: 450-56.
28. Shokrzadeh M, Zamani E, Mehrzad M, Norian Y, Shaki F (2015) Protective Effects of Propofol Against Methamphetamine-induced Neurotoxicity. Toxicol Int 22: 92-99.
29. Jumnongprakhon P, Govitrapong P, Tocharus C, Tocharus J (2016) Melatonina promuje integralność bariery krew-mózg w metamfetaminie -indukowane zapalenie w pierwotnych komórkach śródbłonka mikronaczyniowego mózgu szczura. Brain Research 646: 182-192.

.