O ensaio IDEAL é um ensaio prospectivo, multicêntrico, aberto, randomizado e controlado em todo o país, no qual os pacientes com IBD agendados para a proctectomia completa e IPAA serão randomizados entre ter uma ileostomia defuncionante (a estratégia ‘ileostomia’) e não ter uma ileostomia defuncionante (a estratégia ‘sem ileostomia’). O estudo não pode ser cego porque a presença de um estoma não pode ser simulada e é óbvia tanto para pacientes quanto para profissionais. A duração do estudo será de 48 meses, e a duração do recrutamento será de 33 meses. O desenho do estudo está resumido na Fig. 1.
Gráficos de fluxo do estudo IDEAL
*Ileostomia funcional, CR: restauração da continuidade
A lista de randomização será estabelecida antes da implementação do estudo com uma relação de alocação 1:1. Ela será elaborada sob a responsabilidade da Plataforma de Pesquisa Clínica, Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille (APHM). Uma lista aleatória gerada por computador será elaborada utilizando um desenho de blocos permutados. Dois indicadores de estratificação serão mantidos: o centro e o índice de massa corporal (< ou ≥ 25 kg/m2).
Este ensaio é apoiado por uma bolsa do Ministério da Saúde francês (PHRC-18_0764).
Endpoints
O desfecho primário é a morbidade pós-operatória global de 6 meses, ou seja o número de pacientes que desenvolvem pelo menos uma complicação no seguimento de 6 meses, abrangendo tanto complicações cirúrgicas como médicas, assim como a morbidade do fechamento da ileostomia. O ponto temporal de 6 meses é definido a partir da proctectomia de conclusão e, portanto, é o mesmo em ambos os grupos. Escolhemos um ponto final de 6 meses porque metade dos pacientes serão submetidos ao fechamento da ileostomia de 6 a 12 semanas após o IPAA. Portanto, um desfecho de um mês ou 3 meses seria muito curto para avaliar corretamente a morbidade da proctectomia de conclusão +/- encerramento da ileostomia. Além disso, uma parte significativa da morbidade relacionada ao defuncionamento da ileostomia ocorreu a longo prazo (ou seja, após 30 dias) em estudos previamente publicados .
Os desfechos secundários são os seguintes: morbidade maior de 6 meses com base na classificação de Clavien-Dindo, ou seja, número de pacientes que desenvolvem pelo menos uma complicação maior no seguimento de 6 meses; taxa de reoperação não planejada de 6 meses, ou seja, qualquer cirurgia abdominal não planejada, urgente ou eletiva, que não seja o fechamento da ileostomia; taxa de vazamento anastomótico de 6 meses avaliada por uma tomografia computadorizada com injeção de iodo, ou seja abcesso pélvico, ar extradigestivo pélvico, fluido livre pélvico ou infiltração pélvica; mortalidade de 6 meses (ligada ou não à doença); duração inicial e cumulativa de 6 meses de internação hospitalar; taxa de readmissão não planejada de 6 meses, ou seja, que não seja para fechamento de ileostomia; qualidade de vida global e digestiva (QdV) avaliada pelo escore Cleveland Global Quality of Life (CGQL) e o EuroQol Five-levels (EQ-5D-5 L) (ou seja valores de utilidade para estados de saúde) na linha de base e 3 e 12 meses a partir da restauração de continuidade (ou seja, fechamento do IPAA ou ileostomia); resultados funcionais avaliados pelo escore funcional Cleveland Pouch (PFS) 3 e 12 meses a partir da restauração de continuidade; resultados da bolsa de 12 meses: falha da bolsa (ou seja com ileostomia definitiva), estrangulamento anastomótico, bolsa no lugar e repetição do IPAA 12 meses da restauração de continuidade; morbidade global de 12 meses (ou seja, o número de pacientes que desenvolvem pelo menos uma complicação 12 meses da restauração de continuidade); e análise de custoutilidade de 12 meses, realizada 12 meses da restauração de continuidade (cf. “Avaliação econômica” abaixo). Apesar de muitas redo-IPAAs serem realizadas após um ano, é um desfecho secundário e não foi considerado suficientemente relevante neste estudo para estender seu seguimento.
Centros participantes
O recrutamento será realizado em 15 hospitais públicos acadêmicos de ensino francês. Todos os centros participantes assinarão uma convenção com a Direção de Pesquisa e Inovação Clínica da APHM para aprovação ética antes de iniciar a inclusão dos pacientes. Todos esses centros são unidades terciárias especializadas em IBD, pois foi demonstrado que o IPAA deve ser realizado em centros de médio e alto volume, ou seja, aqueles que realizam pelo menos 3 procedimentos IPAA por ano .
População estudantil
Os critérios de inclusão e não-inclusão estão resumidos na Tabela 1. A proctectomia completa pode ser indicada após qualquer colectomia subtotal primária, independentemente da indicação da colectomia subtotal e do tempo do procedimento anterior. A UC e a IBDU são definidas de acordo com as diretrizes do terceiro consenso ECCO. Os critérios de exclusão são os seguintes: desejo de interromper sua participação durante o estudo; e nenhum benefício do IPAA (por exemplo, ileostomia terminal definitiva). Um fechamento precoce do estoma devido ao alto rendimento com desequilíbrios eletrolíticos não é um critério de exclusão.
Os critérios de seleção são pouco restritivos, mas devem ser seguidos para respeitar as diretrizes atuais. Os pacientes que requerem uma proctectomia completa após a colectomia subtotal primária representam aproximadamente 40% de todos os pacientes com DII cólica que necessitam do IPAA. Portanto, é uma situação frequente e restringir os critérios de inclusão apenas à proctectomia completa, ao invés de incluir todo o IPAA permite uma população mais homogênea. Além disso, o IPAA de um estágio está agora restrito a casos muito selecionados de DII, como explicado acima na fundamentação. A inclusão de pacientes que apresentam PAF foi estimada como não relevante, uma vez que eles dificilmente passam por uma proctectomia completa e não apresentam inflamação retal. Pacientes selecionados que apresentam a doença de Crohn colônica podem se submeter ao IPAA . Entretanto, eles não são os melhores candidatos a uma proctectomia completa e ao IPAA sem ileostomia, pois estão expostos a um risco maior de falência da bolsa do que os pacientes com CU . Portanto, os pacientes com doença de Crohn não serão incluídos no estudo.
Ethics
A pesquisa realizada estará de acordo com a declaração de Helsinki. Este estudo foi submetido à agência nacional de medicamentos (ANSM) e ao comitê de ética “CPP Sud-Est 3” em 30 de abril de 2019; foi aprovado após pequenas correções. Antes da randomização, o consentimento livre e esclarecido será obtido de todos os pacientes.
Esboço do estudo
Randomização
O investigador verificará a elegibilidade do paciente com relação aos critérios de inclusão e não-inclusão. Após a entrega das informações orais referentes ao estudo, será recolhido o consentimento por escrito (dia da inclusão). Ambas as estratégias serão explicadas aos pacientes antes da inscrição no estudo, juntamente com seus prós e contras. Para a avaliação pré-inscrição, os pacientes incluídos serão submetidos a um trabalho pré-operatório padrão, de acordo com o protocolo local. A randomização será realizada por computador pelo menos no dia anterior à cirurgia, e os resultados da randomização serão entregues ao paciente pelo menos no dia anterior à cirurgia. Todas as explicações relacionadas ao conteúdo da estratégia serão novamente explicadas ao paciente.
Intervenção
A consulta anestésica é planejada antes da cirurgia de acordo com os hábitos de cada departamento. A participação no estudo não irá alterar os procedimentos anestésicos. As modalidades técnicas do IPAA não são restritas, mas é obrigatório que essas modalidades sejam idênticas em ambos os grupos para cada centro em termos do tipo de abordagem (laparoscópica, mono-portuária, robótica), tipo de anastomose (manual ou grampeada), drenagem pélvica e drenagem de bolsas. A cirurgia aberta pode ser a abordagem cirúrgica escolhida para alguns pacientes, desde que uma abordagem mini-invasiva não possa ser realizada devido à história cirúrgica ou contra-indicações médicas, conforme estimado pelo cirurgião responsável. Será obrigatória a utilização de um J-pouch, pois é a bolsa de referência .
A ileostomia defuncionante é uma ileostomia de laço de cobertura, que pode ser moldada tanto na fossa ilíaca direita quanto na esquerda. O uso de uma haste de ostomia não é obrigatório e é deixado ao critério do cirurgião. O fechamento da ileostomia será realizado de 6 a 12 semanas após o IPAA, conforme protocolo local, ou mais tarde, em caso de sepse pélvica. Durante o fechamento do estoma, o tipo de anastomose ileo-ileal (seja de ponta a ponta ou de lado a lado, feita à mão ou grampeada) não é restrito. Uma tomografia computadorizada pode ser realizada antes do fechamento da ileostomia para avaliar a ausência de vazamento anastomótico, conforme o protocolo local.
Os pacientes randomizados no grupo experimental serão tratados pela proctectomia completa e pela criação de um IPAA sem ileostomia defuncionante, o que corresponde a um IPAA modificado em dois estágios. Como a ileostomia defuncionante é omitida neste grupo, um teste de vazamento anastomótico pode ser realizado quando considerado necessário pelo cirurgião responsável. Entretanto, o teste de vazamento anastomótico não será obrigatório.
Não são proibidos cuidados e intervenções concomitantes durante o estudo.
Análise estatística
Um cálculo do tamanho da amostra será realizado na hipótese formulada sobre o desfecho primário, ou seja, a morbidade geral, avaliada 6 meses após a transgenitalização. Com base em relatórios anteriores, a taxa de morbidade global de 6 meses é de 30% no caso de não criação de ileostomia (ou seja, grupo experimental) versus 55% no caso contrário (grupo controle) . Com o risco alfa e a potência fixados em 0,05 e 0,80, respectivamente, 88 pacientes precisam ser incluídos em cada grupo, ou 176 no total . Considerando uma taxa de abandono de 10%, o objetivo é definido para 194 pacientes.
A população de análise completa (incluindo todos os sujeitos que serão randomizados e serão avaliados pelo menos na linha de base) será usada na análise primária, e a população por protocolo (incluindo todos os sujeitos que serão randomizados e não terão desvios importantes do protocolo) será usada na análise secundária para avaliar a robustez dos resultados. As características demográficas e de linha de base serão resumidas para os 2 grupos (grupos ‘controle’ e ‘experimental’). Os resultados dos questionários de QoL serão calculados a partir do algoritmo fornecido pelos autores das ferramentas. Nenhuma comparação será fornecida de acordo com as diretrizes do CONSORT.
O desfecho primário será comparado entre os 2 grupos (teste χ2 ou teste exato de Fisher) para a análise primária. Regressão logística será realizada para ajuste de potenciais fatores de confusão; variáveis relevantes para os modelos serão selecionadas com base em seu interesse clínico e/ou um limiar p-valor ≤0.1 durante a análise univariada. Os modelos finais expressarão os rácios ímpares e seus intervalos de confiança de 95%. A análise não ajustada será a análise primária, e a análise ajustada será uma análise complementar. Para os pontos finais secundários, os dados quantitativos serão comparados usando o teste t de Student ou o teste Mann-Whitney U de acordo com a distribuição de variáveis, enquanto os dados qualitativos serão comparados usando χ2test ou o teste exato de Fisher, conforme apropriado.
Para a análise de sobrevivência geral, a última data de contato conhecida será usada para sujeitos que não morreram (os sujeitos serão considerados censurados). A sobrevivência global será estimada de acordo com o método de Kaplan-Meier. Comparações entre os 2 grupos serão realizadas com o teste de log rank para as estimativas de Kaplan-Meier. Os modelos Cox serão criados.
Avaliação econômica
Como recomendado pela Alta Autoridade Sanitária Francesa (HAS), o desfecho clínico utilizado para a análise de custo-utilidade serão os QALYs (https://www.has-sante.fr/portail/jcms/r_1499251/en/choices-in-methods-for-economic-evaluation). Os escores de utilidade baseados em preferências serão calculados usando o questionário EQ-5D-5 L. O resultado final da análise econômica é a relação custo-utilidade incremental (ICUR), que expressa os custos adicionais por QALY adicional. A perspectiva será a da sociedade (recomendação HAS). Uma segunda análise será realizada a partir da perspectiva do prestador de cuidados de saúde (ou seja, hospitalar). Esta análise levará em conta a diferença entre os custos e as tarifas pagas para cada categoria de custos. A principal análise econômica será realizada ao longo do horizonte temporal do ensaio IDEAL, ou seja, um horizonte de 12 meses para capturar as conseqüências imediatas e relevantes tanto da estratégia “no ileostomy” como da estratégia “ileostomy”, que é um período durante o qual todos os dados de eficácia e custo serão coletados com precisão. Para captar as consequências a longo prazo da intervenção comparada, vamos alargar o horizonte temporal da análise de custo-utilidade ao longo da vida dos pacientes. Os resultados da abordagem de modelagem contribuirão para o processo de tomada de decisão, comparando nossos resultados com outras análises econômicas realizadas no campo da doença inflamatória intestinal e investigando a sobrevida e os custos a longo prazo.
Coleta de dados e monitoramento
Um formulário eletrônico de Relato de Caso (eCRF) coletará os dados básicos dos pacientes (sociodemografia, como idade atual, idade no diagnóstico de CU, sexo, índice de massa corporal, ganho de peso desde a colectomia subtotal, escore da ASA e estado tabágico; história médica, como extensão da CU, colangite esclerosante primária associada e comorbidades associadas; história cirúrgica, como indicações para STC primária, atraso entre STC e IPAA, curso pós-operatório da colectomia subtotal e história de outros procedimentos cirúrgicos; tratamentos atuais e anteriores, como anti-TNF, tratamento imunossupressor e terapia com corticosteróides; e avaliação da QoL básica, usando CGQL e EQ-5D-5 L), bem como dados perioperatórios, de curto e longo prazo, de acordo com os desfechos acima mencionados. Cada paciente participará do estudo durante 15 meses (já que existem pontos de coleta de dados de 12 meses a partir da restauração da continuidade, que é realizada até 3 meses após o IPAA em caso de ileostomia defuncionante). As revisões clínicas serão realizadas um e 6 meses após o IPAA e 3 e 12 meses após a restauração de continuidade (ou seja, ou IPAA ou fechamento do estoma).
Monitoramento será conduzido para assegurar que os dados sejam precisos/completos, a segurança e os direitos dos sujeitos estão sendo protegidos, e o estudo é conduzido de acordo com os requisitos regulamentares aplicáveis. Não serão compartilhados dados de participantes de estudos clínicos individuais (DPI) identificados. Este monitoramento (incluindo gerenciamento de dados e seguro de qualidade de dados) será assegurado pelo patrocinador. O seguinte monitoramento será conduzido: consentimento informado, desvio de protocolo, coleta de dados e segurança e direitos dos participantes. Todos os eCRFs serão encaminhados para o centro coordenador, APHM (LBB). A entrada de dados será realizada usando REDCap. A garantia de qualidade será realizada a partir da base de dados final (gerenciador de dados). A base de dados será encaminhada à equipe de estatística (Aix-Marseille Univ, APHM, Clinic Research Platform). As informações do estudo deste protocolo foram publicadas em clinicaltrials.gov. O status deste estudo está pendente: a primeira inclusão é estimada para 1 de setembro de 2019.
Segurança dos pacientes
Uma análise de segurança será realizada por um comitê de monitoramento independente com base na taxa de vazamento anastomótica no grupo experimental (ou seja grupo “sem ileostomia”): o limite escolhido será de 15%, pois representa uma taxa de vazamento anastomótico 30% maior em comparação com as taxas disponíveis na literatura para casos de proctectomia de conclusão com ileostomia (8 a 16%) . O gerenciamento de alterações ao protocolo e eventos adversos seguirá os procedimentos do departamento regulador do patrocinador.
Disseminação e regras de publicação
Os resultados do estudo serão apresentados em reuniões internacionais, nacionais e departamentais e publicados em uma revista médica internacional sob a supervisão do investigador.