E se nós realmente pudéssemos voltar os relógios do nosso corpo? Em alguns casos, isso poderia ser uma coisa muito boa. Pegue a doença falciforme. Um flagelo de dezenas de milhares em todo o mundo, tem origem num defeito genético na hemoglobina, a proteína transportadora de oxigénio nos glóbulos vermelhos.
Normalmente, o nosso corpo pode produzir duas formas de hemoglobina: a hemoglobina adulta, a forma susceptível à mutação das células falciformes; e a hemoglobina fetal, que é largamente produzida durante o desenvolvimento e durante um curto período de tempo após o nascimento. Nossos corpos terminam a transição da produção de hemoglobina fetal para a adulta por cerca de quatro a seis meses – o mesmo período de tempo quando crianças com a mutação das células falciformes começam a apresentar sintomas da doença.
A hemoglobina fetal não é afetada pela mutação das células falciformes, e se produzida em um nível suficiente pode compensar a forma adulta mutante: Aqueles indivíduos raros que têm a mutação das células falciformes mas que naturalmente carregam altos níveis de hemoglobina fetal em sua corrente sanguínea tendem a ter poucos ou muito leves sintomas.
“Sabemos por estudos clínicos que o corpo precisa produzir células contendo apenas 15 a 20% de hemoglobina para reverter a doença falciforme”, diz Stuart Orkin, chefe associado da divisão de hematologia/oncologia do Children’s Hospital Boston e presidente da divisão de oncologia pediátrica do Dana-Farber. Orkin estudou a doença falciforme e doenças relacionadas ao sangue como β – talassemia por três décadas.
É lógico que reverter essa troca e fazer com que os glóbulos vermelhos voltem a agir jovens pode reverter a doença. As primeiras pistas sobre a mudança para o inverso vieram em 2008, quando estudos de associação em todo o genoma de pacientes com doença falciforme destacaram o gene para um fator de transcrição chamado BCL11A. No ano seguinte, Orkin e seus colegas estabeleceram o papel do BCL11A como interruptor fetal-para-adulto, mostrando que, ao derrubá-lo geneticamente, eles poderiam ativar a hemoglobina fetal e silenciar a hemoglobina adulta mutante in vitro em precursores de glóbulos vermelhos humanos.
Orkin e sua equipe recentemente deram o próximo passo: Ao desligar o gene, foram capazes de corrigir a doença falciforme em dois modelos diferentes de rato. Oitenta e cinco por cento dos eritrócitos naqueles ratos eram portadores de hemoglobina fetal e, em média, 30 por cento da hemoglobina contida naquelas células era do tipo fetal – muito mais do que necessário para reverter a doença. Além disso, os ratos não apresentavam nenhuma das características clínicas da anemia falciforme e seus glóbulos vermelhos pareciam normais: nenhum sinal de doença.
“Com esses resultados sabemos agora que temos um alvo que, se pudermos desenvolver maneiras de inativá-lo ou silenciá-lo clinicamente, pode ser muito benéfico para pessoas com anemia falciforme”, diz Orkin. “Estamos também examinando a proteína contra bibliotecas de produtos químicos na esperança de identificar compostos que interferem com a BCL11A, e pensamos que ela também pode ser um alvo promissor para as terapias genéticas”
BCL11A podem ter papéis a desempenhar em outras doenças do sangue como β-talassemia. Também surge de um defeito hereditário da hemoglobina, embora diferente da doença falciforme. E manifesta-se como uma anemia grave que também surge no primeiro ano de vida – o mesmo período de tempo que a anemia falciforme e a troca de hemoglobina fetal para adulta.
Orkin e Vijay Sankaran, um colega clínico em seu laboratório, publicaram recentemente um estudo de três famílias com formas incomuns de β-talassemia. Os membros de todas as três tinham as características clínicas de β-talassemia, mas com níveis invulgarmente elevados de hemoglobina fetal. Sankaran analisou os genes da hemoglobina e seus vizinhos, descobrindo que as três famílias estavam faltando um trecho de DNA entre os genes de duas cadeias de componentes da hemoglobina adulta – na região onde, por acaso, o BCL11A se liga.
A perda de seu local de ligação significava que o fator de transcrição não podia realizar sua tarefa normal de silenciar a hemoglobina fetal, explicando porque estas famílias carregavam muito mais em suas células vermelhas, enquanto destacando a importância desta região do genoma para controlar a produção de hemoglobina.
“Encontrar estas famílias foi uma verdadeira bênção”, diz Sankaran. “Isso nos deu a oportunidade de mostrar como a correspondência de mapas genéticos com características clínicas pode nos dizer muito sobre como regulamos a hemoglobina, e como isso se relaciona com doenças humanas como a talassemia”.