Hipoaldosteronismo e hipoadrenalismo causam uma acidose metabólica, causando uma perda renal de sódio ao interferir com o canal ENaC, bem como ao prejudicar a amoniagênese renal e diminuir a secreção de cloreto.
A acidose tubular renal tipo 4 é uma entidade que pode resultar de uma interrupção das ações da aldosterona em qualquer estágio, bem como de mutações nas proteínas reguladoras que regulam a função da reabsorção de potássio e cloreto de sódio (e que se manifestam como uma série de raras desordens Mendelianas).
A influência da aldosterona no manuseio renal do cloreto de sódio e potássio
O túbulo convoluto distal contém o cotransportador de cloreto de sódio sensível a tiazida, que é na verdade uma proteína ativada por aldosterona. Isto tem um papel importante no transporte tanto do sódio quanto do cloreto para fora da luz; sua ação é neutra em termos de forte diferença iônica (já que tanto um ânion quanto um cátion são devolvidos aos fluidos corporais).
Outro grande jogador conhecido no manuseio do sódio é o canal epitelial de sódio sensível a aldosterona (ENaC). Normalmente, na presença de aldosterona, este canal se abre para permitir a reabsorção de sódio nas células principais do ducto coletor cortical, devolvendo assim um cátion forte aos fluidos corporais.
A extração de sódio do lúmen permite a excreção de potássio para o lúmen pelo canal ROMK, em uma troca de cátions tito-para-tato. Novamente, tudo isso acontece na célula principal, e tanto a atividade ENaC quanto a ROMK é regulada pelos receptores aldosterona.
Mecanismo da acidose tubular renal tipo 4
Existem vários mecanismos de hipercalemia e acidose metabólica neste grupo heterogêneo de distúrbios. Os principais papéis na patogênese são desempenhados pela diminuição da excreção da amônia renal e pelo aumento da reabsorção do cloreto paracelular que resulta disso.
O papel da hipercalemia no comprometimento da depuração da amônia renal
Na literatura clássica, muito é feito do grau em que a amônia renal é prejudicada pela hipercalemia, e como isso diminui a excreção de H+. Naturalmente, a relevância da excreção de H+ e NH3 é mínima – afinal, água doce é uma fonte quase infinita de íons H+. O objectivo da excreção de NH4+ é ter um catião fraco para excretar juntamente com o cloreto, de modo a não desperdiçar o sódio e potássio.
Agora, o comprometimento da amoniagénese renal pode ser visto em termos da sua influência na excreção do cloreto. A consequência da baixa retenção de amônia urinária é a retenção de cloro, e uma forte diferença íon decrescente. Esta diminuição na taxa de geração de amônia tem sido atribuída à hipercalemia. Isto pode ser demonstrado, pelo menos em ratos. O defeito principal parece ser devido à capacidade medular reduzida de concentrar amônia em seus fluidos intersticiais. Lembre-se que a amônia excretada no túbulo proximal é reabsorvida no membro ascendente espesso como parte de um mecanismo de multiplicação de contracorrente que concentra a amônia na medula renal. A amônia altamente concentrada é então excretada para os dutos coletores medulares. Foi demonstrado que a hipercalemia interfere com o mecanismo de concentração de amônia ao interferir com a reabsorção de amônia no membro ascendente espesso. O trabalho de reabsorção da amônia pertence ao famoso cotransportador de Na+/K+/2Cl- relacionado à frusemide, para os serviços dos quais o potássio e a amônia competem.
Então; a diminuição da reabsorção de amônia leva à diminuição da concentração de amônia e, portanto, à diminuição dos níveis de amônia na luz do túbulo convoluto distal. Esta é a última série de junções de fendas que são permeáveis ao cloreto (como é sabido que as junções de fendas de fendas de colectores corticais são bastante fechadas a tudo, incluindo o cloreto). Os níveis de amoníaco diminuídos aqui ecoam níveis diminuídos de cloreto. Não há excreção de cloreto sem excreção de amônia.
Outras a jusante, na conduta coletora cortical, o transporte paracelular de cloreto é agora impossível. Em condições normais, as ações do canal ENaC resultariam na reabsorção de sódio aqui. Da mesma forma, o canal de potássio ROMK excretaria o potássio no lúmen.
Agora, vamos considerar o que pode acontecer se os receptores aldosterona não estiverem sendo ativados. A extração de sódio do lúmen tubular seria grandemente diminuída; assim a secreção de potássio seria grandemente diminuída porque a diferença de potencial elétrico de aldosterona desapareceria. O potássio permanece dentro, e o sódio permanece fora, o que é essencialmente uma descrição monofásica das anormalidades eletrolíticas no hipoaldosteronismo.
Por último, qualquer cloreto presente na luz do ducto coletor cortical fica exposto à atividade do trocador clorido-bicarbonato kAE1, o que pode aumentar ainda mais a retenção de cloreto (de forma semelhante ao seu papel na patogênese da acidose tubular renal tipo 1 (distal)).
Desta forma, pode-se resumir dizendo que a acidose tubular tipo 4 é uma condição onde múltiplos mecanismos conspiram para diminuir a capacidade renal de excreção de cloreto, interferindo na excreção de amônio.
Causas de acidose tubular renal tipo 4
São legiões. Basta ver este diagrama confuso:
Falha da secreção de renina devido à síntese inibida
- Diabetes e nefropatia diabética – diminuindo a conversão de prorenina em renina
- NSAIDs diminuindo a secreção de renina (por algum tipo de prostaglandina -efeito de inibição)
Falta de secreção de renina devido à destruição de células justaglomerulares
- Glomerulonefrite
- Nefrite intersticial relacionada com a NSAID
- Nefropatia diabética
Um pode ter um defeito de secreção de renina, dando origem a uma diminuição da secreção de aldosterona.. Dado que as células justaglomerulares secretam isto, pode-se assumir que algum tipo de dano catastrófico ao glomérulo resultaria numa diminuição da secreção de renina. Isto pode acontecer de forma aguda, como na glomerulonefrite aguda ou nefrite intersticial induzida por AINE, ou cronicamente, como na nefropatia diabética.
Insibidores de ACE e bloqueadores dos receptores da angiotensina-2
Estas drogas de primeira linha para insuficiência cardíaca são provavelmente responsáveis por uma proporção maciça de RTA tipo 4 não reconhecida.
Como estas bloqueiam as ações da angiotensina-2, a liberação de aldosterona também é inibida. Embora isto pareça acontecer em até 10% de pacientes ambulatoriais, parece ser necessário ter alguns fatores de risco para que se torne um problema. Estranhamente, a heparina pode bloquear os receptores de angiotensina-2 – especificamente na zona glomerulosa da aldosterona. Parece que com o uso prolongado da heparina, a zona glomerulosa pode realmente atrofiar.
Secreção aldosterona diminuída
- Hipoaldosteronismo primário ou insuficiência adrenal primária
- Hipoaldosteronismo secundário (devido à supressão por esteróides exógenos)
- NSAIDs
- Doença crítica (porque a crise…A sobre-ecreção relacionada do ACTH faz com que as glândulas supra-renais desviem a sua função sintética para a produção de cortisol, esquecer tudo sobre a aldosterona)
Disfunção do receptor de aldosterona
- Inibidores de calcineurina, por exemplo. tacrolimus e ciclosporina
- Spironolactona e eplrenona
Bloqueio do canal do sodim do SENaC
- Amiloride, triamtereno
- Trimetoprim
Gestão da acidose tubular renal tipo 4
Esta, apesar das muitas causas, é razoavelmente simples.
Se o paciente foi intoxicado com um fármaco que é viável cessar, gasta-se pouca energia intelectual para cessar esse fármaco. Se, no entanto, o medicamento não puder ser interrompido, ou se houver uma etiologia não relacionada à droga, pode-se complementar as lojas de aldosterona dos pacientes com um mineralocorticoide sintético como a fludrocortisona.