Aflibercept

Aflibercept é um receptor de chamariz solúvel que liga o factor de crescimento endotelial vascular-A (VEGF-A), VEGF-B e o factor de crescimento placentário (PIGF) com uma afinidade maior do que os receptores nativos do organismo. É chamado de receptor de chamariz, pois o VEGF não se liga aos seus receptores originais e se liga erroneamente com o aflibercept, reduzindo assim a atividade do VEGF.

VEGF-A é uma proteína de sinal bioquímico que promove a angiogênese em todo o corpo e no olho. Através da diminuição da ativação dos receptores nativos do VEGF-A, o aflibercept reduz o crescimento posterior de novos vasos sanguíneos.

VEGF é um membro da família PDGF (platelet-derived growth factor). A família genética VEGF é composta de VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D e fator de crescimento plaquetário (PlGF), localizado no cromossomo 6p12. A ligação do VEGF com seus receptores leva à proliferação de células endoteliais e ao crescimento de novos vasos sanguíneos e, portanto, desempenha um papel fundamental na angiogênese. O crescimento e o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos são processos extremamente complexos e coordenados que requerem uma cascata de ativações dos receptores. Nessa cascata, o VEGF representa uma etapa inicial e crítica na angiogênese fisiológica. O papel crítico do VEGF na angiogênese pode ser visto no fato de que uma perda de um único alelo VEGF pode resultar em uma vascularização defeituosa.

Existem nove isoformas VEGF-A: VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b, VEGF183,VEGF189 e VEGF206. A isoforma mais abundante encontrada no olho é o VEGF165. O VEGF165 é um homodímero de ligação de heparina secretado 45-kDa glicoproteína com uma fração significativa ligada à superfície celular. O VEGF ativa as células endoteliais ligando os receptores de células endoteliais VEGFR-1 (Flt-1) e VEGFR-2 (KDR), que, por sua vez, ativam as cascatas de transdução de sinal intracelular. Acredita-se que o VEGFR-2 seja o principal responsável pela sinalização do VEGF na angiogênese.

VEGF-A foram encontrados níveis elevados no vítreo de pacientes com degeneração macular relacionada à idade (DMRI) neovascular, edema macular diabético e oclusão da veia retiniana. A neovascularização coróide (VCN) na DMRI pode ser instigada por diversos eventos, como acúmulo de subprodutos metabólicos lipídicos, estresse oxidativo, redução do fluxo sanguíneo coriocapilar e alterações na membrana de Bruch. Foi demonstrado que a hipoxia induz a transcrição do gene VEGF. Como resposta à angústia metabólica, o epitélio do pigmento retinal (RPE) e o tecido retinal produzem vários fatores, especialmente VEGF, que induzem a proliferação do VCN. O VEGF demonstrou ser um quimiotractor para precursores de células endoteliais, causando o CNV em modelos de camundongos. O VEGF também previne a apoptose das células endoteliais. Além disso, o VEGF promove a produção de metaloproteinase pelas células endoteliais, causando degradação tecidual que facilita a invasão por novos vasos. O VEGF é um potente agonista da permeabilidade vascular, que causa vazamento vascular e edema macular. O Placental Growth Factor (PIGF) pode funcionar sinergicamente com o VEGF, contribuindo para a inflamação vascular e infiltração de leucócitos. Pensa-se que o VEGF causa aumento da permeabilidade vascular pela formação de fenestrações no endotélio microvascular. Além disso, foi demonstrado que o VEGF aumenta a adesão de leucócitos ao ICAM-1 em ratos, promovendo assim a permeabilidade vascular e a não-perfusão capilar. Nesta base, a inibição da atividade do VEGF é central para o tratamento do edema macular e prevenção da não-perfusão capilar progressiva, especialmente na retinopatia diabética e na oclusão da veia retiniana.

Mecanismo de ação

Aflibercept é uma proteína de fusão de 115 kDa. Ela consiste de uma espinha dorsal IgG fundida com sequências de receptores VEGF extracelulares do VEGFR1 e VEGFR2 humanos. Como receptor de chamariz solúvel, ele liga o VEGF-A com uma afinidade maior que os seus receptores naturais. Em um modelo experimental, a constante de dissociação de equilíbrio do aflibercept (Kd, inversamente relacionada à afinidade de ligação) para VEGF-A165 foi de 0,49 pM, comparado com 9,33 pM e 88,8 pM para VEGFR1 e VEGFR2 nativos experimentais, respectivamente. A alta afinidade do Aflibercept para VEGF impede a posterior ligação e ativação dos receptores VEGF nativos. A redução da atividade do VEGF leva à diminuição da angiogênese e da permeabilidade vascular. A inibição do PIGF e VEGF-B também pode auxiliar no tratamento de condições angiogênicas. O PIGF tem sido associado à angiogênese e pode ser elevado em várias condições, tais como DMRI úmida. A superexpressão do VEGF-B foi recentemente associada à quebra da angiogênese da retina do battier sanguíneo, pelo que a inibição do VEGF-A, VEGF-B e PIGF pode contribuir para a eficácia do aflibercept.

Aflibercept tem uma ação ligante única e se liga a ambos os lados do VEGF dimer, formando um complexo inerte 1:1, também chamado de armadilha VEGF. Além disso, o aflibercept é o único medicamento da sua classe que se liga ao PIGF-2.

Indicações de uso

Oftalmologia

Injeção do aflibercept intra-vital (EYLEA®; Regeneron Pharmaceuticals, Inc) foi aprovado pelo FDA em 2011 para o tratamento da degeneração macular neovascular (úmida) relacionada à idade (DMRI) após dois grandes ensaios clínicos. Desde então, também foi aprovada para o edema macular após a oclusão da veia retiniana (RVO), edema macular diabético (DME) e, mais recentemente para a retinopatia diabética (RD) em pacientes com DME.

Oncologia

Ziv-aflibercept (Zaltrap®, Sanofi, desenvolvido em colaboração com a Regeneron Pharmaceuticals, Inc.) em combinação com 5-flourouracil, leucovorin, irinotecan-(FOLFIRI), é indicado para pacientes com câncer colorretal metastático (mCRC) que é resistente a ou progrediu seguindo um regime contendo oxaliplatina. O Ziv-aflibercept contém a mesma proteína (droga ativa) do aflibercept, mas é especificamente formulado para injeção como uma infusão intravenosa. Ziv-aflibercept não se destina ao uso oftalmológico, pois a osmolaridade da preparação do ziv-aflibercept é significativamente maior que a da injeção intravitreal aflibercept. Entretanto, o ziv-aflibercept intravitreal tem sido utilizado com sucesso para múltiplas condições oculares com perfil de segurança aceitável.

Injeção intravitreal aflibercept: Dosagem, administração e preparação

A dose aprovada de injeção intravitreal aflibercept (IAI) é de 2,0mg em 0,05ml. O regime de dosagem recomendado e a frequência variam de acordo com a indicação da doença:

• Degeneração Macular Neovascular (Molhado) – A dose recomendada para aflibercept é de 2 mg (0,05 mL ou 50 microlitros) administrada por injeção intravitreal a cada 4 semanas (mensalmente) durante as primeiras 12 semanas (3 meses), seguida de 2 mg (0,05 mL) via injeção intravitreal uma vez a cada 8 semanas (2 meses). A dose recomendada para aflibercept é de 2 mg (0,05 mL ou 50 microlitros) administrada por injeção intravitreal uma vez a cada 4 semanas (mensal)
• Edema Macular Após Oclusão da Retina (RVO) – A dose recomendada para aflibercept é de 2 mg (0,05 mL ou 50 microlitros) administrada por injeção intravitreal uma vez a cada 4 semanas (mensal)
• Edema Macular Diabético (DME) e Retinopatia Diabética (DR) em Pacientes com DME- A dose recomendada para aflibercept é de 2 mg (0.05 mL ou 50 microlitros) administrados por injeção intravitreal a cada 4 semanas (mensal) para as 5 primeiras injeções, seguidas de 2 mg (0,05 mL) via injeção intravitreal uma vez a cada 8 semanas (2 meses).

Aflibercept é tipicamente administrado por injecção intravitreal transconjuntival no segmento posterior através da pars plana.

Aflibercept é fornecido como um frasco de vidro de uso único, 3-mL, estéril. É projetado para fornecer .05 mL de 40 mg/mL. Deve ser refrigerado a 2-8 graus C. Não deve ser congelado ou utilizado após a data na etiqueta da caixa e do recipiente.

Revisão dos dados do Ensaio Pivotal em Oftalmologia

Degeneração Macular Relacionada a Idade (neovascular com CNV) – VIEW 1 e VIEW 2 foram dois estudos prospectivos, multicêntricos, com dupla marcação, randomizados, em grupo paralelo, fase 3 controlada ativamente, que avaliaram a eficácia e segurança de várias doses e regimes de dosagem do IAI em comparação com o ranibizumabe em um paradigma de não-inferioridade na DMRI úmida. No total, 2.457 pacientes foram randomizados nos dois ensaios. O desfecho primário foi a proporção de pacientes que mantiveram a visão (definida como perda de menos de 15 cartas ETDRS) a partir da linha de base às 52 semanas. Os pacientes foram seguidos durante 96 semanas. A Tabela 1 resume os principais resultados de eficácia da VIEW 1 e VIEW 2.

Aventude de eventos

Através da semana 96 dos estudos VIEW 1 e VIEW 2, os eventos adversos oculares mais frequentes (>10% dos pacientes para a população total do estudo) foram hemorragia conjuntival, dor ocular, hemorragia da retina e redução da acuidade visual. Os eventos adversos não-oculares graves mais freqüentes (>1% dos pacientes para a população total do estudo) foram quedas, pneumonia, infarto do miocárdio e fibrilação atrial. A incidência de eventos tromboembólicos arteriais (ETA), como definido pelos critérios da Colaboração de Antiplaquetários (APTC), foi de 3,2% para pacientes que receberam ranibizumabe e 3,3% para pacientes que receberam IIA. Em geral, os eventos adversos foram pouco frequentes e ocorreram com taxas semelhantes em todos os grupos de tratamento.

Diabetic Macular Edema (DME) – VIVID e VISTA foram dois estudos prospectivos, multicêntricos, com dupla marcação, randomizados, fase 3 controlada por laser, que avaliaram a eficácia e segurança do IAI em comparação com o laser em pacientes com DME. No total, 872 pacientes foram randomizados nos dois ensaios. O desfecho primário do VIVID e VISTA foi a mudança média da linha de base do BCVA na semana 52, medida pelo escore de letras ETDRS. Os pacientes foram acompanhados por um total de 148 semanas. A Tabela 2 resume os principais resultados de eficácia dos dois estudos.

Avenientes

As reações adversas mais comuns, ocorrendo em > 10% dos pacientes que receberam IIA até a semana 100, foram hemorragia conjuntival, catarata e dor ocular. A incidência de EAS não-oculares foi ligeiramente maior para alguns eventos no grupo combinado IIA (por exemplo, anemia e acidente vascular cerebral), e para outros no grupo do laser (por exemplo, infarto agudo do miocárdio e insuficiência cardíaca aguda), sem tendência geral aparente. Os eventos tromboembólicos arteriais, como definido pelos critérios da APTC, ocorreram em taxas similares nos grupos de tratamento com IAI e no grupo de controle do laser.

Retinopatia diabética (RD) em pacientes com DME – Nos ensaios VIVID e VISTA, o escore de gravidade da Retinopatia Diabética (RDSS) dos pacientes foi avaliado na linha de base e, em seguida, aproximadamente a cada 6 meses, durante a duração do estudo. A proporção de pacientes que experimentaram uma melhora de > 2 passos na SRAD com 100 semanas foi incluída como um ponto final secundário dos estudos. Na VIVID, 29,3% dos pacientes melhoraram pelo menos 2 passos na ETDRS-DRSS a partir da linha de base com IAI 2mg q4 semanas de administração e 32,6% com IAI 2 mg q8 semanas de administração, em comparação com 8,2% no grupo de controle a laser. No VISTA, 37,1% dos pacientes melhoraram pelo menos 2 passos no ETDRS-DRSS a partir da linha de base com a administração de Q4 semanas e 37,1% com a administração de Q8 semanas, em comparação com 15,6% no grupo de controle a laser.

Edema macular devido à oclusão da retina (RVO)

Edema macular devido à RVO Central (CRVO) – COPERNICUS e GALILEO foram dois estudos prospectivos, multicêntricos, com dupla marcação, randomizados, fase 3 controlada por sham que avaliaram a eficácia e segurança do IAI mensal (2mg q4 semanas) em comparação com a sham em pacientes com CRVO. No total, 361 pacientes foram randomizados nos dois ensaios. O desfecho primário foi a proporção de pacientes que ganharam pelo menos 15 cartas em BCVA na semana 24. A Tabela 3 resume os principais resultados de eficácia dos dois estudos.

Aventos adversos

Até à semana 52 em COPERNICUS, os eventos adversos oculares mais comuns no braço do IAI foram hemorragia conjuntival, dor ocular e maculopatia. O evento adverso ocular mais comum no braço IAC/IAI até a semana 52 foi o aumento da pressão intra-ocular. Até a semana 24 no GALILEO, os eventos adversos oculares mais comuns relatados para os olhos tratados com IAI foram dor ocular, aumento da PIO, e hemorragia conjuntival. Da semana 24 à semana 52 em GALILEO, o agravamento do edema macular, aumento da PIO e redução da acuidade visual foram os eventos adversos oculares mais comuns. Na semana 52 em COPERNICUS, a hipertensão e infecção do trato respiratório superior foram os eventos adversos não-oculares mais comuns em ambos os braços do estudo, enquanto em GALILEO, a nasofaringite foi o evento adverso não-ocular mais comum na semana 52 em ambos os braços do estudo. Os eventos arteriotromboembólicos definidos pelo APTC foram raros e ocorreram com freqüências semelhantes no IAI e nos braços de farsa até a semana 52, tanto no COPERNICUS como no GALILEO.

Edema macular devido ao Branch RVO (BRVO) – VIBRANT foi um estudo prospectivo, multicêntrico, com dupla marcação, randomizado, fase 3 controlada por laser, que avaliou a eficácia e segurança do IAI mensal (2 mg q4 semana) comparado com o laser em pacientes com BRVO. No total, 183 pacientes foram randomizados. O desfecho primário da VIBRANT foi a proporção de pacientes que ganharam pelo menos 15 cartas ETDRS no BCVA na semana 24. A Tabela 4 resume os principais resultados de eficácia na semana 24 e semana 52 do estudo VIBRANT.

Aventos adversos

Durante a semana 52, o evento adverso ocular mais comum nos grupos IAI e tratamento a laser foi a hemorragia conjuntival. A taxa de EAS não oculares foi maior no grupo IAI do que no grupo controle a laser. Pneumonia, anemia e desidratação foram os únicos eventos adversos graves que ocorreram em dois ou mais pacientes em ambos os braços do estudo. No grupo controle a laser, ocorreram 2 eventos arteriotromboembólicos definidos pela APTC (ATEs), e não ocorreram ATEs no grupo IAI.

Aviso, Segurança e Precauções no Uso Oftalmológico

Foram observados três grandes avisos e precauções: 1) Endoftalmite e descolamentos da retina foram relatados, em raras ocasiões, após injeção intravitreal, inclusive após injeção intravitreal aflibercept 2) Elevações agudas da pressão intra-ocular foram relatadas dentro de 60 minutos após injeção intravitreal aflibercept, inclusive com injeção intravitreal aflibercept 3) Eventos tromboembólicos arteriais foram relatados, em raras ocasiões, após administração intravitreal de inibidores VEGF, inclusive com injeção intravitreal aflibercept. As reacções adversas mais frequentemente relatadas (>5%) incluem hemorragia conjuntival, dor ocular, catarata, flutuadores vítreos, pressão intra-ocular aumentada e descolamento vítreo.

A endoftalmite bacteriana tem sido relatada após o uso de todos os medicamentos anti-VEGF intravitreais. Grandes revisões retrospectivas mostram que a taxa de infecção com medicamentos anti-VEGF intravitreais está entre 0,022% e 0,16%.

Considerações e comparações

Intravitreal aflibercept, bevacizumab, e ranibizumab são todos comumente usados para tratar uma variedade de doenças da retina. Algumas áreas chave de comparação estão listadas aqui.

Como observado anteriormente, aflibercept é um receptor de chamariz solúvel de 115 kDa que liga VEGF-A e PIGF com uma afinidade maior que seus receptores naturais, inibindo a posterior ligação e ativação dos receptores VEGF. Bevacizumab e ranibizumab, por outro lado, são um anticorpo monoclonal e um fragmento de anticorpo, respectivamente, que se ligam ao VEGF solúvel e inibem a sua ligação aos receptores na superfície das células endoteliais.

Aflibercept tem uma acção de ligação única em relação ao bevacizumab e ao ranibizumab. Ele se liga a ambos os lados do VEGF dimer, formando um complexo inerte 1:1. O ranibizumab também se liga a uma única molécula VEGF, mas somente em um lado. O Bevacizumab, por outro lado, pode ligar-se a várias moléculas VEGF. Aflibercept é único na sua capacidade de se ligar a várias isoformas VEGF-A. Uma comparação in-vitro desses três inibidores VEGF mostrou que o aflibercept tem a maior afinidade, por uma margem significativa (94 vezes), com o VEGF-A165. Além disso, o aflibercept foi o único medicamento que se ligou ao PIGF-2.

Metade vida estimada baseada em modelagem matemática mostrou aflibercept ter uma meia-vida intravitreal de 7,13 dias em comparação com a meia-vida intravitreal do ranibizumabe de 4,75 dias e bevacizumabe de 8,25 dias.

A incidência de efeitos adversos sistêmicos graves é rara com todos os 3 medicamentos. Especificamente, a incidência de eventos arteriotrombóticos e morte foi encontrada similar para todos os 3 medicamentos.

Aflibercept foi aprovado para uso ocular em 2011. Ranibizumab foi aprovado em junho de 2006. O uso fora do rótulo da formulação intravenosa de bevacizumab foi composto para a via intravitreal no tratamento de distúrbios oculares por volta de meados de 2005.

Protocolo T: Estudo de Eficácia Comparativa do Aflibercept Intravitreal, Bevacizumab ou Ranibizumab para DME

Protocolo T da Rede de Pesquisa Clínica de Retinopatia Diabética (DRCR) é de dois anos, randomizado, ensaio clínico multicêntrico em 89 centros dos Estados Unidos avaliando a segurança e eficácia do aflibercept intravitreal, bevacizumab e ranibizumab em pacientes com DME com acuidade visual (VA) de 20/32 a 20/320. Este estudo independente foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) e foi o primeiro ensaio clínico randomizado comparando estes três medicamentos anti-VEGF em qualquer indicação. O estudo inscreveu 660 pacientes. O desfecho primário foi a alteração média da acuidade visual em relação à linha de base em um ano.

Os resultados mostraram que todos os três medicamentos eram seguros e eficazes. No ano 1 para o desfecho primário, o intravitreal aflibercept demonstrou uma melhora significativamente maior da acuidade visual em relação ao bevacizumabe e ao ranibizumabe, especialmente em pacientes que apresentavam pior acuidade visual. Neste estudo, os subgrupos baseados na acuidade visual foram delineados prospectivamente para serem 20/40 ou melhor e 20/50 ou pior (subgrupos pré-definidos). No grupo que apresentou visão 20/40 ou melhor, não foi encontrada diferença estatisticamente significativa entre as três drogas. No grupo que apresentou visão 20/50 ou pior, a acuidade visual intravitreal apresentou resultados estatisticamente significativos superiores, com injeções mensais. Menos injeções (menos uma injeção durante um ano) e tratamentos de fotocoagulação a laser foram relatados no grupo intravitreal aflibercept. Eventos adversos oculares e sistêmicos foram relatados como tendo frequências semelhantes para todos os 3 grupos (sem diferenças estatísticas significativas nas principais métricas de segurança).

Comparação de custos

Uma dose única de aflibercept intravitreal (~$1.850/dose) é comparável em custo ao ranibizumabe (~$1.950/dose para dose de 0,5mg), embora notavelmente mais caro que o bevacizumabe composto (~$50/dose). No entanto, o plano de tratamento aprovado pelo FDA para o tratamento intravitreal aflibercept em DME e AMD indica menos injeções ao longo do tempo, em comparação com os planos de tratamento aprovados pelo FDA para o ranibizumabe.

Todos os três medicamentos são considerados seguros e eficazes para o tratamento da degeneração macular neovascular (úmida) relacionada à idade (DMRI), edema macular após a oclusão da veia retiniana (OVR), edema macular diabético (DME) e, mais recentemente, retinopatia diabética (RD) em pacientes com DME. Todos os três medicamentos são amplamente utilizados nos EUA e em todo o mundo.

Avalores

Original Author: Christian Swinney B.A. e Peter A Karth, M.D., M.B.A.

Recursos Adicionais