No início de 1988, Walker juntou-se ao elenco da novela diurna da NBC Santa Bárbara, interpretando Andrea Bedford. Mais tarde nesse ano, ela começou a aparecer na televisão em horário nobre. Durante a temporada 1989-90 de televisão, ela interpretou o papel principal feminino na curta série drama policial da NBC True Blue. Mais tarde, ela estreou em Matlock, L.A. Law, e Tales from the Crypt. Ela estrelou no filme televisivo da NBC de 1991 Perry Mason e o Case of the Fatal Fashion como a filha desonesta da personagem de Diana Muldaur. Em 1993, ela estrelou ao lado de Billy Campbell no curta-metragem ABC, Moon Over Miami.
Em 1992, Walker desempenhou o papel principal feminino ao lado de Jean-Claude Van Damme no filme de ação de ficção científica Universal Soldier dirigido por Roland Emmerich. Mais tarde naquele ano, ela interpretou a colega de quarto mal-humorada de Sheila Kelley na comédia romântica Cameron Crowe Singles. Seu primeiro papel estrelado foi no thriller When the Bough Breaks, de 1994. Em 1995, ela teve papéis de apoio no sucesso de bilheteria de Sandra Bullock, While You Were Sleeping, e no flop de Andy García, Steal Big Steal Little. No ano seguinte, Walker co-estrelou ao lado de Shaquille O’Neal no filme de comédia de fantasia, Kazaam.
Em 1996, Walker foi elenco no papel principal como Dra. Samantha Waters na série de drama criminal Profiler da NBC, papel pelo qual recebeu um Saturn Award para Melhor Atriz na Televisão em 1998, e um Satellite Award para Melhor Atriz – Drama da Série de Televisão. Em 1996, ela foi listada como uma das “40 Pessoas Mais Fascinantes da TV”. Walker estrelou como protagonista durante as três primeiras temporadas, mas deixou o programa no outono de 1999. Ela foi substituída por Jamie Luner como uma nova traçadora de perfis durante a temporada final do programa. Mais tarde, em 1999, Walker co-estrelou ao lado de Steve Zahn no filme de comédia Happy, Texas, e desempenhou o papel principal no filme de televisão Lifetime, If You Believe.
Em 2002, Walker voltou a estrelar e produziu a comédia piloto da ABC chamada My Wonderful Life, que não foi captada. Em 2005, lançou o documentário For Norman… Wever You Are as diretor e produtor, que foi exibido em vários festivais de cinema. Ela voltou ao palco de Nova York, aparecendo em várias produções Off-Broadway. De 2005 a 2010, Walker interpretou muitos papéis convidados na televisão, incluindo Sleeper Cell, ER, The Shield, Boston Legal, Law & Order, CSI: Crime Scene Investigation, Southland, e Law & Order: Special Victims Unit.
Em 2007, Walker estrelou a série dramática da HBO sobre relações sexuais, Tell Me You Love Me. A série foi cancelada após uma única temporada. Em 2009, ela co-estrelou nos filmes Toe to Toe e Wonderful World, em frente a Matthew Broderick. De 2008 a 2010, Walker teve o papel recorrente de agente da ATF June Stahl, uma grande antagonista na série drama policial Sons of Anarchy.
Em 2011, Walker desempenhou o papel principal na série drama policial Lifetime The Protector, que gira em torno de uma mãe solteira que luta para equilibrar sua vida familiar e profissional como detetive de homicídios de LAPD. A série foi cancelada após uma temporada. Em 2014, ela interpretou a mãe da personagem principal de Chyler Leigh no efémero procedimento policial da NBC, Taxi Brooklyn. Ela fez sua estréia como diretora e roteirista de longa-metragem com Sexo, Morte e Bowling com Selma Blair. Em 2015, ela foi elenco dos papéis recorrentes no drama de crime Netflix Longmire, e no thriller da USA Network, Colony.
.