Anemia aplástica

O que todo médico precisa saber:

Fundos

Anemia aplástica (AA) pode ser herdada ou adquirida. As formas herdadas geralmente estão presentes durante a primeira década de vida, mas em casos raros podem se manifestar na vida adulta. Essas duas formas devem ser distinguidas precocemente no curso do paciente.

Anemia aplástica adquirida, o assunto deste capítulo, é um distúrbio potencialmente fatal da falência da medula óssea, caracterizado por pancitopenia e uma medula óssea hipocelular. A maioria dos casos é devida a um ataque imunológico auto-imune mediado contra células estaminais/progenitoras da medula óssea. A anemia aplástica é mais comum em crianças e adultos jovens, mas pode ocorrer em qualquer faixa etária. Embora todos os pacientes apresentem citopenia e medula óssea hipocelular, é o grau de pancitopenia que mais influencia a sobrevida.

Anemia aplástica é caracterizada como não séria (nSAA), grave (SAA) ou muito grave (vSAA), dependendo da profundidade da pancitopenia. SAA e vSAA têm uma alta taxa de mortalidade se não forem tratados adequadamente. ANAA não é geralmente fatal e pode não necessitar de tratamento.

Medula óssea tipocelular (menos de 25% de celularidade) e pelo menos duas das três contagens de sangue seguintes:

– Contagem absoluta de neutrófilos inferior a 0.5 x 109/L

– Contagem absoluta de reticulócitos inferior a 60 k/mm3

– Contagem de plaquetas inferior a 20 x 109/L

VSAA

– O mesmo que SAA excepto contagem absoluta de neutrófilos inferior a 0,2 x 109/L.

NSAA

Medula óssea tipocelular e citopénias do sangue periférico que não preenchem os critérios para SAA.

Etiologia e tratamento

Anemia aplástica adquirida pode ocasionalmente ser atribuída a um precipitante claro como a hepatite (quase sempre hepatite seronegativa), drogas, toxinas (benzeno), ou gravidez, mas a esmagadora maioria dos casos são idiopáticos.

Transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (TCTH) de um doador irmão compatível continua a ser o tratamento de escolha para crianças e adultos jovens (idade inferior a 30 anos) com SAA ou vSAA. A fonte de células estaminais da medula óssea é considerada como a melhor na anemia aplástica. A terapia imunossupressora (geralmente globulina e ciclosporina) é o tratamento de escolha para indivíduos mais velhos (geralmente com mais de 40 anos de idade) e para aqueles que não têm um doador irmão compatível.

Tranplantes de doadores alternativos (doadores não relacionados e não compatíveis) são geralmente reservados para pacientes com SAA e vSAA que não responderam primeiro à terapia imunossupressora.

Tem a certeza que o seu paciente tem anemia aplástica? O que você deve esperar encontrar?

O diferencial de pancitopenia é amplo; entretanto o diferencial de pancitopenia com medula hipocelular é mais restrito (veja abaixo). É importante reconhecer que a celularidade da medula óssea normalmente diminui com a idade. Uma estimativa aproximada do que constitui a celularidade normal pode ser calculada subtraindo a idade do paciente de 100 anos. Assim, um paciente de 25 anos deve ter uma medula óssea celular de 75%, enquanto que um paciente de 60 anos deve ter uma medula óssea celular de 40%. Portanto, fazer o diagnóstico de anemia aplástica adquirida em um paciente de 80 anos pode ser um desafio.

A adequação da biópsia também pode confundir o diagnóstico. O osso subcortical em geral é menos celular; portanto, é imperativo fazer pelo menos 1 a 2 cm de biópsia do núcleo para estabelecer o diagnóstico de anemia aplástica.

Anemia aplástica pode apresentar os seguintes sinais e sintomas:

Fatiga
Dipneia ao esforço
Mataduras e hemorragias fáceis (por exemplo, epistaxe, sangramento gengival, menstruação intensa, hemorragias subconjuntival, melena, etc.).)
Petechiae (mais comumente na boca ou na região pré-tibial)
Palidez
Calor
Febre por infecção

Cuidado com outras condições que possam imitar a anemia aplástica:

O diagnóstico diferencial de anemia aplástica inclui:

Sindromes mielodisplásicas (MDS)

MDS geralmente tem uma medula óssea hipercelular, mas cerca de 15% dos casos têm uma medula óssea hipocelular. Isto é frequentemente chamado de MDS hipoplásico (hMDS) na literatura. O MDS é mais comum em pacientes mais idosos (mediana de idade ~60 anos), mas pode ocorrer em qualquer idade.

Leucemia linfocitária granular grande (LGL)

LGL é um distúrbio de células T clonais que pode se apresentar com pancitopenia e pode ser difícil de distinguir da anemia aplástica idiopática. A medula óssea está frequentemente envolvida com infiltrados linfocíticos intersticiais. O LGL é melhor diagnosticado pela citometria de fluxo do sangue periférico (em oposição à medula óssea). Em geral, também há envolvimento esplênico, que é distinto do AA. Os rearranjos do gene das células T também podem ajudar neste diagnóstico.

Hemoglobinúria nocturna paroxística (PNH)

PNH é uma doença hematopoiética clonal com células estaminais que pode apresentar pancitopenia.

Sindromes hereditárias de falência da medula óssea (ou seja, anemia de Fanconi, disqueratose congénita e síndrome de Shwachman-Diamond)

Estas doenças geralmente presentes na primeira década de vida, mas casos raros podem se apresentar na vida adulta. Testes específicos estão disponíveis para descartar essas doenças.

Que indivíduos estão em maior risco de desenvolver anemia aplástica:

A anemia aplástica adquirida é extremamente rara. A incidência estimada é de duas a cinco por milhão de pessoas nos Estados Unidos. A doença é mais comum entre os 15 e 30 anos de idade, mas um segundo pico ocorre após os 60 anos de idade. Toxinas ambientais, como inseticidas e benzeno, podem aumentar ligeiramente o risco de desenvolver insuficiência da medula óssea, e certos medicamentos (por exemplo, antissépticos) raramente podem levar à anemia aplástica. Crianças e adultos jovens que desenvolvem hepatite não-A a -G (seronegativa) têm maior risco de desenvolver anemia aplástica. De fato, até 20% dos pacientes que recebem um transplante hepático para hepatite seronegativa desenvolverão anemia aplástica, geralmente 1,5 a 3 anos depois.

Que estudos laboratoriais você deve encomendar para ajudar no diagnóstico e como deve interpretar os resultados?

Contador de sangue completo com diferencial de leucócitos

Esta revelará pancitopenia. Tipicamente a proporção de neutrófilos para linfócitos (normalmente 3 para 4:1) é invertida. A presença de hemácias nucleadas, explosões ou neutrófilos com aspecto displásico é atípica e deve levantar suspeitas de MDS ou leucemia.

Contagem de reticulócitos

Contagem de reticulócitos absolutos ou corrigidos é sempre baixa na anemia aplástica.

Perfil bioquímico e desidrogenase láctica

Bilirrubina e transaminases marcadamente elevadas devem levantar suspeitas para a síndrome da hepatite/aplasia. Elevações suaves na LDH (uma e meia a duas vezes o limite superior do normal) podem sugerir a presença de um clone de hemoglobinúria nocturna paroxística (PNH) de tamanho pequeno a moderado.

Citometria de fluxo sanguíneo periférico para detectar células com falta de proteínas ancoradas em glicosilfosfatidilinositol

A deficiência de proteína ancorada em glicosilfosfatidilinositol (GPI-AP) é uma marca registrada da PNH; entretanto, populações pequenas a moderadas de células deficientes em GPI-AP (geralmente 0,1 a 15%) podem ser encontradas no diagnóstico em até 70% dos pacientes com anemia aplástica adquirida. Encontrar um clone com PNH em pacientes com anemia aplástica pode ser útil para excluir as formas congênitas da doença. É importante encomendar o teste tanto nos eritrócitos como nos granulócitos. A citometria de fluxo PNH em granulócitos é muito mais sensível, especialmente em pacientes que receberam transfusões de sangue.

Anemia de Fanconi no sangue periférico

Ruptura cromossômica aumentada em resposta a agentes clastogênicos (diepoxibutano ou mitomicina C) é diagnóstico de anemia de Fanconi. Os pacientes com anemia aplástica adquirida não apresentam aumento das quebras cromossômicas. Pacientes com AASV às vezes não possuem células suficientes para realizar este ensaio.

Soporte de medula óssea, biópsia, coloração de ferro e citometria de fluxo

É necessária uma biópsia hipocelular de medula óssea para o diagnóstico de anemia aplástica. Entretanto, a celularidade pode ser desigual. Os espículas de um aspirado podem ser surpreendentemente celulares apesar da hipocelularidade geral da medula óssea, já que alguns pacientes terão bolsas residuais de hematopoiese em andamento. Assim, uma biópsia do núcleo de 1 a 2 cm é essencial para avaliar a celularidade.

Diseritropoiese leve não é incomum na anemia aplástica, especialmente em casos com populações simultâneas de PNH de pequeno a moderado tamanho; entretanto, a presença de uma pequena porcentagem de explosões mieloides ou características displásicas nas linhagens mieloides ou megacariócitos favorece o diagnóstico de hMDS. O ferro inoxidável é geralmente aumentado; no entanto, a presença de sideroblastos anelados aumentados sugere um diagnóstico de MDS. A percentagem de células progenitoras CD34+ no aspirado de medula óssea pode ser útil para distinguir entre anemia aplástica e MDS. A percentagem de células CD34+ está acentuadamente diminuída na anemia aplástica (geralmente menos de 0,2%) e normal ou elevada (maior que 0,5%) no MDS. Avaliações repetidas da medula óssea podem ser necessárias em centros especializados para fazer exames complementares e estabelecer firmemente o diagnóstico.

Cariótipo de medula óssea (citogenética) e hibridação fluorescente in-situ para excluir a MDS

Estudos citogenéticos anormais no estabelecimento de uma medula óssea hipocelular sugerem o diagnóstico de hMDS (de novo ou MDS que evoluem de anemia aplástica). A anormalidade citogenética mais comum e de pior prognóstico para evoluir de anemia aplástica é a monossomia 7. As anomalias trissomia 8 e 13q têm um prognóstico mais favorável e às vezes respondem à terapia imunossupressora.

Testes mutacionais somáticos têm sido realizados no contexto de revisões retrospectivas e estudos clínicos prospectivos únicos. Este teste não é atualmente um padrão de cuidado no SAA, mas é uma área de pesquisa em evolução à medida que aprendemos a utilizar esta modalidade de teste. Esses painéis são mais frequentemente enviados no ambiente do MDS esperado, onde evidências de mutações em algum ambiente são consideradas diagnóstico do MDS.

Que estudos de imagem (se houver) serão úteis para fazer ou excluir o diagnóstico de anemia aplástica?

Os estudos de imagem não são rotineiramente necessários para estabelecer um diagnóstico de anemia aplástica.

Se você decidir que o paciente tem anemia aplástica, que terapias deve iniciar imediatamente?

As pacientes diagnosticadas com SAA terão necessidade de cuidados de apoio significativos. As necessidades individuais de cuidados de apoio dependerão da gravidade dos sintomas e do grau de pancitopenia. Os pacientes com citopênias graves necessitam de apoio urgente com produtos sanguíneos, como glóbulos vermelhos embalados para corrigir ou evitar complicações cardio-pulmonares. O objectivo da terapia plaquetária deve ser manter uma contagem de plaquetas para prevenir hemorragias espontâneas. Os produtos sanguíneos devem ser irradiados para prevenir a doença associada à transfusão-versus-hospedeiro (DORTV) em pacientes que poderiam proceder ao transplante. Os produtos sanguíneos também devem ser filtrados para reduzir a incidência de infecções virais e prevenir aloimunização. As transfusões de familiares devem ser evitadas, para diminuir a sensibilização a potenciais doadores de medula óssea.

Mais terapias definitivas?

A escolha da terapia definitiva inicial dependerá da idade do seu paciente. O HSCT é potencialmente curativo. Esta deve ser a primeira escolha para pacientes com menos de 30 anos de idade com SAA que têm um conhecido transplante de medula óssea de um irmão doador de medula compatível com o HLA (BMT). Uma vantagem desta abordagem inicialmente é uma redução acentuada tanto no risco de recaída como na evolução de distúrbios clonais tardios como o MDS/AML ou PNH. Entretanto, a maioria dos pacientes não terá um doador irmão compatível com HLA.

Os resultados do TCTH de um doador não relacionado ou de um doador não compatível estão melhorando, mas neste momento, o TCTH não relacionado e não compatível deve ser reservado para pacientes com AAS que não respondem ou recaem após a terapia imunossupressora. Deve-se notar que existe a possibilidade de recuperação autóloga após o TCTH para AA.

terapia imunossupressora (IST) com globulina e ciclosporina (ATG/CsA) (e em alguns ambientes combinados com eltrombopag) é terapia de primeira linha para pacientes com SAA que têm mais de 30 anos de idade, carecem de doadores irmãos compatíveis com HLA, ou não são candidatos a TCTH por outras razões. As taxas de resposta após ATG/CsA são de 60% a 70% com uma probabilidade de sobrevivência aos 5 anos entre 60 e 85%. No entanto, até 40% dos pacientes terão uma recaída após o TCT. Há também uma incidência de doenças clonais secundárias. Aos 5 anos, 10 a 15% dos pacientes desenvolverão MDS ou PNH. A anormalidade cromossômica mais comum decorrente da anemia aplástica é a monossomia 7,

Ciclofosfamida (CY) de alta dose é outra terapia bem estabelecida como uma terapia eficaz para pacientes com SAA. A CY de alta dose é administrada na dose de 50mg/kg/dia durante 4 dias. As taxas de resposta após altas doses de CY são de 70% e parece haver um risco ligeiramente menor de recidiva e doenças clonais secundárias, mas isto não foi provado em um estudo controlado randomizado. CY elevado é menos eficaz para pacientes com SAA refratária, mas cerca de 25% dos pacientes ainda respondem com remissões hematopoiéticas duráveis.

Adicionalmente tem havido um único novo medicamento aprovado para SAA recaída nos últimos 30 anos: o eltrombopag. Infelizmente este fármaco tem limitações. Existe apenas uma taxa de resposta de 20% (usando critérios de resposta tradicionais) e mesmo nos respondedores, permanece a associação com recidiva e doença clonal secundária semelhante à IST. Esta é atualmente uma opção para pacientes em que o TCTH pode não ser possível para tentar diminuir a profundidade das citopênias. Um estudo prospectivo recentemente publicado adicionou-a em pacientes com tratamento inócuo. A adição de eltrombopag pode aumentar a resposta em ~10%, mas permanece a preocupação com a evolução clonal.

Que outras terapias são úteis para reduzir complicações?

Infecções fúngicas e bacterianas são a principal causa de morte em pacientes com SAA. Não há uma abordagem padronizada para a antibioticoterapia, mas precauções neutropenicas devem ser instituídas em pacientes com contagem absoluta de neutrófilos (ANC) inferior a 500. A vigilância e prescrição proativa de antibióticos, antivirais e antifúngicos clinicamente apropriados nesses pacientes é imperativa. A primeira febre deve ser tratada empiricamente com antibióticos de largo espectro e depois adaptada conforme os dados de cultura indicam. A segunda febre é frequentemente fúngica e deve ser novamente tratada empiricamente com antifúngicos de largo espectro, incluindo cobertura para Aspergillus.

O uso de factores de crescimento hematopoiético para apoiar as contagens sanguíneas é de valor limitado nestes doentes, excepto possivelmente a administração de G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) numa tentativa de estimular uma resposta neutrofílica na presença de infecção grave.

ATG pode causar doença sérica. Para reduzir a incidência desta, a metilprednisolona 1mg/kg deve ser administrada com o ATG e depois os esteróides continuam e são cónicos nos 1 a 2 meses subsequentes tão rapidamente quanto os sintomas do paciente o permitam.

O que deve dizer ao paciente e à família sobre o prognóstico?

O risco de mortalidade por AA correlaciona-se melhor com a contagem de sangue periférico.

As pacientes com vSAA e SAA correm maior risco se não forem tratadas prontamente. A taxa de mortalidade nesses pacientes (vSAA e SAA) pode se aproximar de 50% no primeiro ano sem terapia.

NSAA raramente é fatal e, em alguns casos, pode não requerer terapia. Para orientação, os pacientes poderiam antecipar que um terço dos pacientes com ANAA melhore espontaneamente, um terço continue com citopênias na faixa de ANAA e um terço progrida para AAS ao longo do tempo.

As pacientes que são refratários à terapia podem desenvolver complicações relacionadas à sobrecarga de ferro transfusional. A progressão para MDS, leucemia e HNP também pode ser fatal em um subconjunto de pacientes.

E se os cenários.

E se o meu paciente com AAS adquiridas não responder ao IST? Quanto tempo devo esperar por uma resposta?

A maioria dos pacientes que vão responder à ATG/CsA o faz dentro de 6 a 12 semanas após o tratamento, embora alguns pacientes raros possam levar até 4 a 6 meses para mostrar uma resposta. Assim, se um paciente não estiver mostrando evidência de resposta 3-4 meses após a ATG/CsA, é hora de começar a considerar terapias alternativas. O tempo de resposta é ainda mais lento após uma dose elevada de CY. A mediana do tempo para uma resposta neutrofílica é de 2 meses; a mediana do tempo para transfusão de plaquetas e independência da transfusão de eritrócitos é de 6 e 8 meses respectivamente.

Lembrar, pode levar até 3 meses para encontrar um doador de medula alternativo através do registro; assim, os resultados preliminares da digitação devem ser enviados o mais cedo possível se se estiver considerando um TCTH de doador compatível não relacionado. A chance de encontrar um doador no registro pode chegar a 60% para caucasianos de extração europeia, mas é inferior a 10% para afro-americanos e outros grupos minoritários. Doadores alternativos, tais como doadores não pareados, estão se tornando mais comuns, e estes podem ser localizados mais facilmente, uma vez que são frequentemente membros da família, tais como pais ou irmãos.

Como ajustar a dose de ciclosporina?

A dosagem de ciclosporina deve ser ajustada com base nos níveis de cocaína no sangue e toxicidade. A ciclosporina é normalmente doseada a cada 12 horas. Ao verificar os níveis, o paciente deve ser instruído a não tomar a dose matinal até que o nível de sangue seja tirado. Os níveis do canal alvo são de 200 a 300 ng/ml durante pelo menos 6 meses, desde que o paciente esteja a tolerar o medicamento e a responder à terapia. Não é raro ver anormalidades leves nas transaminases e um aumento do nível de creatinina em pacientes em ciclosporina. Os tremores leves, hipertensão arterial, hiperplasia gengival, distúrbios gastrointestinais e hirsutismo também são efeitos colaterais comuns.

Quando devo parar/taper a ciclosporina?

Se não houver resposta à ciclosporina após 4 a 6 meses de níveis terapêuticos, o medicamento deve ser parado e outras opções de tratamento devem ser consideradas. Entretanto, se o paciente estiver respondendo à IST, a ciclosporina deve ser mantida por pelo menos 6 a 12 meses. Nesse momento, o medicamento deve ser afilado (aproximadamente 25% a cada 1 a 2 meses). Se a contagem sanguínea periférica permanecer estável, a droga pode eventualmente ser descontinuada. Se a contagem cair, a dosagem deve ser aumentada e mantida nos níveis mais baixos que mantêm a independência transfusional.

E se meu paciente recair após uma resposta inicial à terapia imunossupressora?

Opções incluem o transplante de medula óssea para potencial cura ou retratamento com imunossupressão.

A taxa de resposta ao retratamento com ATG/CsA é menor do que em pacientes ingênuos no tratamento – de 30% a 40%. Em pacientes com um doador irmão que opta por tentar primeiro a terapia imunossupressora, o TCTH deve ser fortemente considerado se o paciente estiver em boa saúde. O transplante com doador alternativo também deve ser fortemente considerado no momento da recaída naqueles que não têm um doador compatível, mas que estão de boa saúde e aptos para transplante.

Patofisiologia

Anemia aplástica pode ser herdada ou adquirida. As formas herdadas podem resultar de defeitos de reparação do DNA (anemia de Fanconi), telômeros anormalmente curtos (disqueratose congênita), ou anormalidades da biogênese ribossômica (síndrome de Shwachman-Diamond). As formas adquiridas de anemia aplástica são mais comumente o resultado de um ataque auto-imune dirigido às células estaminais hematopoéticas/progenitoras.

O ataque imunológico é dirigido principalmente pelas células T citotóxicas que atacam as células estaminais hematopoéticas (células CD34 positivas) e causam apoptose, levando à falência hematopoiética. Ainda não está claro qual o antígeno que as células T estão a visar. Parece haver um papel para o reconhecimento do antígeno, pois o HLA-DR2 está superexpresso entre pacientes com SAA e sua presença é preditiva de uma melhor resposta à IST.

Que outras manifestações clínicas podem me ajudar a diagnosticar a anemia aplástica?

História

Conheça o paciente sobre exposições e reveja minuciosamente a história da medicação
Conheça o paciente se houver uma história familiar de citopênias, anomalias físicas ou fibrose pulmonar. Uma história familiar de outras discrasias sanguíneas e/ou fibrose pulmonar pode sugerir uma doença hereditária da medula óssea
Ask o paciente se tiver tido hemogramas anteriores verificados para determinar quanto tempo pode ter tido isto antes de progredir para SAA

Exame físico

Localizar sinais de palidez na conjuntiva e nos leitos das unhas
Petechiae pode ser visto na região pré-tibial ou na faringe posterior
Esplenomegalia é incomum
Perda de peso, linfadenopatia, febres ou outras queixas sistêmicas seriam incomuns em AA
Localizar sinais de distúrbios hereditários da medula óssea (baixa estatura, anormalidades de pele e unhas, envelhecimento precoce do cabelo, falta ou dígitos anormais, ou outras anomalias físicas.)

Que outros estudos laboratoriais adicionais podem ser encomendados?

HLomere comprimento por fluxo/fluorescência hibridização in situ (Flow-FISH) se houver suspeita de disqueratose congênita.

HLA tipagem.