Mitogen-activated protein kinase (MAPK) é uma via de sinalização chave em vários cancros. Mutações em vários componentes da via MAPK – especificamente BRAF – foram descritas em melanoma (50-60%), colorretal (10%), tireóide (30-50%) e câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) (3%), assim como leucemia de células pilosas (100%). BRAF codifica uma cinase serina-treonina causando ativação a jusante da sinalização MAPK através da fosforilação do MEK 1 e 2 e subsequente fosforilação do ERK 1 e 2,
Mutações no BRAF foram inicialmente descritas em 2002, sendo V600E a mutação mais comum. A ativação de mutações no BRAF leva à ativação constitutiva do BRAF e, portanto, da cascata de sinalização RAF-MEK-ERK, promovendo a proliferação e sobrevivência celular enquanto inibe a apoptose, e assim impulsionando o crescimento do câncer.
Identificação das mutações do BRAF em vários tipos de tumores, bem como a elucidação de seu papel como causador de mutações, tem levado ao desenvolvimento de vários inibidores de ATP-competitivos do RAF. Vemurafenibe e Dabrafenibe são os dois agentes mais amplamente avaliados nesta classe.
Além do BRAF, agentes direcionados ao MEK também foram avaliados para inibição da via MAPK e mostraram atividade, especialmente no melanoma. Com base em fundamentos científicos e eficácia demonstrada em estudos clínicos, alguns destes agentes são aprovados para o melanoma. Vários estudos estão em andamento para avaliar também seu papel em outros cânceres – especialmente câncer de pulmão, tireóide e colorretal, cada um dos quais é discutido em mais detalhes abaixo.
Inibidores de BRAF e MEK no melanoma
Alta atividade constitutiva da via MAPK tem sido demonstrada na maioria dos melanomas. Até o momento, BRAF e MEK foram mostrados como componentes clinicamente relevantes desta via com eficácia comprovada de agentes direcionados a BRAF e MEK.
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Inibidores de BRAF em câncer de pulmão
Mutações de BRAF foram relatadas em 3% dos cancros pulmonares de células não pequenas (NSCLC), apenas no subtipo de adenocarcinoma NSCLC. Embora incomum, as mutações BRAF representam um alvo potencial válido, já que múltiplos inibidores da cinase RAF estão disponíveis. A mutação BRAF V600E é relatada em 2% do NSCLC.
Inibidores BRAF e MEK em câncer colorretal
A mutação BRAF foi relatada em aproximadamente 10-15% dos cancros colorretais. Os dados também apoiam a presença de mutações BRAF como um factor de mau prognóstico, bem como um potencial biomarcador da falta de resposta à terapia dirigida por EGFR no cancro colorrectal do tipo selvagem KRAS. Tal como o melanoma, o BRAF V600E é a mutação mais comum vista na família RAF de quinases serinas trioninas em câncer colorretal, mas, ao contrário do melanoma, a resposta aos inibidores de BRAF neste câncer tem sido limitada.