Norman Reedus nasceu em Hollywood, Flórida, para Marianne e Norman Reedus. É de origem italiana (de sua avó paterna), inglesa, escocesa e irlandesa.
O primeiro filme de Norman foi em ‘Guillermo Del Toro’, thriller de terror Mimic (1997), onde interpretou o personagem Jeremy. Também desempenhou papéis nos filmes “Floating”, Six Ways to Sunday (1997), Deuces Wild (2002), Blade II (2002), “Gossip”, 8MM (1999), American Gangster (2007), Hero Wanted (2008) e Moscow Chill. Em 2005 ele teve uma pequena parte em Christian Alvart’s Antibodies (2005) como um policial alemão. Em 2008 ele estrelou em _Red Canyon_ e John Hillcoat’s Triple Nine e Robert Redford’s The Conspirator
Norman é talvez mais conhecido por desempenhar o papel de Murphy MacManus no filme The Boondock Saints (1999) de 1999, em frente a Sean Patrick Flanery e Willem Dafoe. Ele também estrelou ao lado de Flanery na seqüência de 2009 The Boondock Saints II: All Saints Day (2009).
As of 2010 ele estrelou como Daryl Dixon na série de televisão AMC The Walking Dead (2010). O personagem não estava originalmente na série de quadrinhos com o mesmo nome, mas foi criado especificamente para Reedus após sua audição para o personagem de Merle Dixon. O criador dos quadrinhos The Walking Dead Robert Kirkman declarou que se sente “absolutamente abençoado por ter honrado o programa com sua presença, e pela forma como ele entrou e assumiu esse papel e definiu Daryl Dixon”. Muito do retrato de Norman sobre o personagem na primeira temporada inspirou todos os escritores a fazer o que fizemos com ele na segunda temporada. Nós adoramos escrevê-lo e acabamos fazendo coisas legais com ele”.