INTRODUÇÃO
Avanços no tratamento médico e cirúrgico da insuficiência cardíaca nas últimas décadas incluem o uso de novos medicamentos, terapias de ressincronização cardíaca – desfibriladores e dispositivos de assistência ventricular; entretanto, o transplante cardíaco continua a ser o tratamento de escolha para os casos refratários.1-3 O entusiasmo demonstrado quando o primeiro transplante foi realizado por Christiaan Barnard, em 1967, diminuiu rapidamente em função das complicações pós-operatórias comuns e da alta mortalidade precoce associada à rejeição e infecção. A introdução da ciclosporina e outros avanços na década de 1980 melhoraram radicalmente o prognóstico destes pacientes e levaram à sobrevida prolongada e ao uso generalizado da técnica.4 Registros internacionais e espanhóis mostram que a sobrevida mediana dos pacientes transplantados é atualmente um pouco maior aos 10 anos, e cerca de 14 anos para aqueles que sobrevivem ao primeiro ano, que é o ano com maior incidência de complicações.5,6
Nos programas de transplantes mais antigos, o grupo de pacientes transplantados com seguimento superior a 20 anos está se tornando numeroso.7 Entretanto, nenhuma grande série até hoje descreveu qualquer receptor de transplante com mais de 20 anos de seguimento. Existe apenas uma pequena coorte8 e, portanto, as características clínicas associadas à sobrevida prolongada não são bem compreendidas. O estado funcional, qualidade de vida, comorbidades e a incidência e causas de morte neste período também não são bem conhecidos, embora estes sejam aspectos importantes em pacientes que receberam medicação imunossupressora por 20 anos. Este subgrupo de pacientes foi o objetivo do nosso estudo.
METHODS
Foi realizada uma revisão retrospectiva utilizando as bases de dados, históricos médicos e relatórios de patologia anatômica relacionados aos pacientes que receberam um transplante cardíaco em nosso hospital no período de setembro de 1984 a maio de 2012. Para parâmetros relacionados ao acompanhamento desses pacientes, o estado atual do paciente foi confirmado por telefone.
Os pacientes de nosso estudo receberam transplantes entre setembro de 1984 e maio de 1992. Para este estudo, a sobrevida foi definida como tempo até a morte ou retransplante devido à falência do enxerto. Nosso estudo excluiu quaisquer pacientes que receberam transplante simultâneo de coração e pulmão, bem como pacientes com retransplante cardíaco, demonstrando em outros estudos ter uma morbidade e mortalidade significativamente diferente da do transplante de novo coração. Todos os pacientes foram classificados em 3 grupos de acordo com o progresso clínico: pacientes que morreram dentro de 1 ano (grupo A), geralmente devido a causas relacionadas à cirurgia e rejeição aguda ou complicações infecciosas, pacientes que sobreviveram no primeiro ano mas não sobreviveram 20 anos (grupo B) e pacientes que sobreviveram mais de 20 anos sem necessidade de retransplante (grupo C). O último grupo foi o tema do nosso estudo, e suas características são descritas em detalhes. Uma comparação com o grupo B foi estabelecida para identificar as características associadas à sobrevida a longo prazo. O grupo de comparação para pacientes do grupo A não incluiu pacientes que morreram no estágio inicial pós-transplante porque os fatores associados à mortalidade precoce têm sido investigados em inúmeros estudos e não têm interesse em identificar os fatores associados à sobrevida muito longa em sobreviventes cirúrgicos.3,4
Terapia imunossupressora em todos os pacientes iniciada como terapêutica tripla com ciclosporina, azatioprina e prednisona. A maioria dos pacientes recebeu terapia de indução com muromonab (OKT3), 2 semanas inicialmente e 1 semana depois de 1987. Protocolos de rotina para a retirada de esteróides ou outros imunossupressores não foram utilizados em nosso hospital, embora um baixo limiar para a retirada de drogas causadoras de efeitos adversos significativos tenha sido mantido após o primeiro ano.
Analisamos 62 variáveis relacionadas aos receptores, doadores, procedimentos e eventos durante o acompanhamento, que são as mesmas variáveis utilizadas no registro espanhol.6
Análise estatística
Na análise descritiva das variáveis, os parâmetros com distribuição normal foram descritos como o desvio padrão médio e aqueles com distribuição não normal foram descritos como a mediana (faixa). Para a comparação das variáveis quantitativas, foi utilizado o teste t de Student nas variáveis com distribuição normal e testes não-paramétricos, caso contrário. Todas as variáveis qualitativas foram comparadas pelo teste χ2, e todas as taxas de sobrevivência foram descritas usando curvas de Kaplan-Meier.
Para identificar as características associadas à sobrevivência>20 anos, foi realizada uma análise bivariada que incluiu características do receptor, doador e cirurgia. Todas as variáveis associadas à sobrevida >20 anos com nível de significância de PP
Resultados
Desde o primeiro transplante cardíaco em 1984 até maio de 2012 em nosso hospital, foram realizados 761 transplantes cardíacos em 736 pacientes, incluindo 25 retransplantes e 30 transplantes de coração-pulmão. Um total de 706 pacientes foi incluído na curva de sobrevida do transplante cardíaco de novo em nosso hospital. A curva de sobrevida global da nossa série é mostrada na Figura 1. As taxas de sobrevida atuarial foram de 75% em 1 ano, 64% em 5 anos, 53% em 10 anos, 40% em 15 anos e 26% em 20 anos.
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Curva de sobrevida auditiva de pacientes de transplante cardíaco de 1984.
De 183 transplantes realizados antes de maio de 1992, 39 pacientes sobreviveram e são o foco principal do nosso estudo (Fig. 2). As características gerais estão apresentadas na Tabela 1 e são comparadas com as do grupo controle, que incluiu 90 pacientes que sobreviveram no primeiro ano mas morreram antes de completarem 20 anos de seguimento.
Guia de fluxo para a população do estudo.
Características dos pacientes sobreviventes >20 ou
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| Característica | 20-ano sobreviventes (n=39) | Controlos (n=90) | P | |
| Idade, anos | 35.2±13,6 | 46,5±12,7 | ||
| Sexo masculino | 33 (84) | 83 (92.2) | .338 | |
| BMI | 22±4.1 | 24.3±4.1 | .007 | |
| Descongruência de sexo | ||||
| Combinação | >31 (79) | 63 (70) | .289 | |
| Doador-cantador-fêmea masculino | 4 (10) | 20 (22.5) | .258 | |
| Doador receptor feminino – homem | 3 (7) | 6 (6.7) | .411 | |
| Incompatibilidade de peso >20% | 15 (38) | 18 (23.7) | .079 | |
| Disfunção renal | 7 (17) | 17 (20,7) | 1 | |
| Diabetes mellitus insulino-dependente | 1 (2.5) | 4 (4.4) | 1 | |
| Hipertensão arterial | 4 (10) | 13 (15.1) | .58 | |
| Grupo sorológico em risco de citomegalovírus | 2 (9.1) | 3 (5,9) | .63 | |
| Tabagismo activo | 3 (7,6) | 10 (12,7) | .15 | |
| Ex-fumador há menos de 10 anos | 3 (7.6) | 1 (1.3) | .16 | |
| Não-fumador ou ex-fumador >10 anos | 33 (84) | 68 (86.1) | .78 | |
| Tratamento inotrópico | 7 (18) | 29 (32.2) | .19 | |
| Diagnóstico pré-transplantação | ||||
| Doença cardíaca dilatada | 23 (59) | 24 (30) | .006 | |
| Outras etiologias | 16 (41) | 66 (70) | ||
| Ventilação mecânica | 1 (2,5) | 13 (14,6) | .063 | |
| Assistência mecânica | 35 (11) | 82 (8) | .788 | |
| História da circulação extracorpórea | 4 (10) | 24 (26.7) | .06 | |
| Transplante urgente | 23 (59) | 33 (45.8) | .14 | |
| Idade do doador, anos | 21.8±6.6 | 23.1±7,2 | .34 | |
| IMC do doador | 23±3 | 23,3±3 | .72 | |
| Causa da morte do doador, TBI | 35 (89) | 71 (92.2) | .73 | |
| Mediana do tempo de isquemia, min | 160 | 195 | .025 | |
| Mediana do tempo de circulação extracorpórea, min | 101 | 119 | .206 | |
IMC, índice de massa corporal; TCE, lesão cerebral traumática.
Sem indicação em contrário, os valores são expressos como não. (%) ou média± desvio padrão.
Na comparação dos dois grupos, as seguintes variáveis mostraram associação estatisticamente significativa com a sobrevida >20 anos: menor idade e menor índice de massa corporal do receptor, cardiomiopatia dilatada como diagnóstico pré-transplante, história de circulação extracorpórea e menor tempo de isquemia durante a cirurgia. As seguintes variáveis mostraram algumas tendências mas não alcançaram significância estatística: desproporção de peso>20% (se o doador fosse mais jovem que o receptor) e ventilação mecânica. Outras variáveis que foram incluídas, como idade maior do doador, história de diabetes mellitus, risco de citomegalovírus (receptor negativo e doador positivo) e número de rejeições no primeiro ano pós-transplante não foram associadas com menor sobrevida em nossa série.
Variáveis com PTable 2). Especificamente, o modelo identificou 2 variáveis: idade do receptor
Análise multivariada
| Variável | Prevalência | OR (95%CI) | P |
| Age>45 anos | 66 (51) | 3.9 (1.6-9.7) | .002 |
| Cardiomiopatia idiopática | 47 (36) | 3.3 (1.4-7.8) | .012 |
95%CI, intervalo de confiança de 95%; OU, odds ratio.
Durante um seguimento médio de 30 meses, 6 dos 39 receptores com sobrevida muito longa morreram, o que representa uma sobrevida de 84% e uma mortalidade média anual de 6%. Apenas 1 paciente foi perdido para o seguimento. A curva atuarial de sobrevida aos 20 anos pós-transplante é mostrada na Figura 2. Dos óbitos, 3 foram devidos a complicações infecciosas (pneumonia, choque séptico devido a peritonite secundária à perfuração do cólon e sepse de origem desconhecida), 2 a neoplasias (câncer de pulmão e língua) e 1 a insuficiência cardíaca associada a vasculopatia aloenxerto.
No caso da autonomia dos pacientes para realizar atividades diárias, a maioria (82%) dos 33 pacientes que sobreviveram na época do estudo era completamente autônoma, enquanto 6% eram parcialmente dependentes e 12% totalmente dependentes. As limitações funcionais foram atribuídas às doenças osteomusculares em metade dos casos, enquanto os outros se deveram a causas vasculares e neurológicas.
A incidência de complicações comuns em pacientes transplantados foi registrada durante o acompanhamento. Em termos de complicações infecciosas, 8 pacientes (20%) tiveram internações por infecções bacterianas durante o período de seguimento, principalmente respiratórias, urinárias e de tecidos moles, e outros 10 (26%) tiveram infecções virais importantes (4 devido ao citomegalovírus, 1 encefalite herpética causada pelo vírus do herpes simplex 2, 3 casos de varíola de galinha zoster, 1 infecção por hepatite B e 2 infecções por hepatite C, das quais 1 teve cirrose hepática como complicação que exigiu transplante hepático, o que foi bem sucedido).
No total, 38% dos sobreviventes tiveram algum tipo de malignidade, principalmente tumores benignos da pele (60%), seguidos por neoplasias de órgãos sólidos (língua, pulmão e fígado), e apenas 1 apresentou câncer de sangue.
Após 20 anos de transplante, a maioria (84%) dos pacientes apresentou doença renal crônica, com uma taxa média de filtração glomerular estimada em 59 mL/min. Um total de 36% apresentava insuficiência renal em estágio 2, 48% em estágio 3 e 15% em estágio 4. No momento da redação, nenhum tinha sido submetido a terapia de substituição renal definitiva. Os fatores de risco cardiovascular eram muito prevalentes: 94% tinham hipertensão arterial, 87% tinham hiperlipidemia e 15% tinham diabetes mellitus.
Patientes submetidos à angiografia coronária a cada 3 anos, de acordo com nosso protocolo local para detecção de vasculopatia aloenxerótica; esta era freqüentemente acompanhada de ultra-som intravascular. Um total de 35 (89%) pacientes apresentou algum grau de vasculopatia aloenxerto, embora a maioria (72%) não tivesse lesões coronarianas significativas. No caso de pacientes com estudo ultra-sonográfico intravascular, 27% foram classificados como Stanford classe II, 11% como Stanford classe III, e 58% como Stanford classe IV. Até o momento, 3 desses receptores necessitaram de revascularização percutânea (que falhou em 1 caso). Dois deles apresentavam disfunção do enxerto sistólico, com 40% de fração de ejeção do ventrículo esquerdo.
Nove pacientes apresentavam arritmias significativas. Um deles necessitou ablação por taquicardia ventricular e 8 (20%) necessitaram de implante de marcapasso para bradiarritmia sintomática em algum momento do seu progresso clínico.
Figure 3 mostra a prevalência das principais complicações no grupo de sobrevida em longo prazo.
Complicações durante o seguimento 20 anos após o transplante cardíaco.
AV, vasculopatia aloenxerto.
Em termos de imunossupressão, 1 ou mais componentes da terapia tripla inicial tinham sido retirados na maioria dos pacientes, de tal forma que 76% estavam a ser tratados com 2 medicamentos na altura do estudo. A combinação mais comum foi ciclosporina e corticosteróide (13 pacientes ), seguida de ciclosporina e azatioprina (5 pacientes ), ciclosporina e micofenolato mofetil (3 pacientes ), ciclosporina mais everolimus (2 pacientes ) e everolimus mais prednisona (3 pacientes ). Um paciente recebeu uma combinação de tacrolimus e micofenolato e outro, everolimus com micofenolato.
Cyclosporin foi geralmente trocado devido a disfunção renal, azatioprina devido a anormalidades no hemograma (leucocitopenia), e corticosteroides devido a infecções recorrentes ou distúrbios metabólicos como diabetes mellitus ou osteoporose difíceis de controlar. Pacientes com infecções raras ou malignidades com repercussões consideráveis acabaram sendo transferidos para monoterapia.
DISCUSSÃO
A evolução implementada nas últimas décadas no manejo e acompanhamento de pacientes com transplante cardíaco permitiu a obtenção de taxas de sobrevida prolongada.4-6 Atualmente, as taxas de sobrevida de 20 anos nos registros nacionais e internacionais são >20%, semelhantes aos 26% relatados em nossa série.5,6 Como no caso dos registros internacionais, a mortalidade inicial observada em nossa curva é alta para os padrões atuais, devido ao peso relativo dos procedimentos realizados no início da série, nos anos 80 e início da década de 90, mas diminui quando considerados apenas os pacientes cirúrgicos recentes. Isto é influenciado não apenas pela curva de aprendizado, mas também pelos avanços na imunossupressão, profilaxia de doenças infecciosas e monitoramento e manejo dos vários tipos de rejeição.
Do ponto de vista quantitativo, a mortalidade após o primeiro ano torna-se mais estável e a taxa de mortalidade permanece estável. A mortalidade anual foi de 2,5% em nossa série, 2,6% no Registro Espanhol de Transplante Cardíaco e 3,5% no Registro da Sociedade Internacional de Transplante de Coração e Pulmão (ISHLT).5,6 Em comparação, a mortalidade da população geral entre 55 e 60 anos de idade na Espanha é de aproximadamente 0,5%.Em comparação a estes números, os receptores que alcançaram 20 anos pós-transplante em nossa série apresentaram uma taxa de mortalidade de 6% ao ano de seguimento; entretanto, este número deve ser visto com cautela, devido ao baixo número de pacientes e de óbitos durante o seguimento.
Embora nos últimos anos tenham sido publicados vários artigos sobre o seguimento a longo prazo de pacientes transplantados, a maioria destes estudos teve um período de seguimento dos primeiros 15 anos8-13 e apenas alguns poucos duraram até 20 anos.14,15 Em vários estudos, particularmente nos publicados mais recentemente, os factores associados a uma maior sobrevivência foram consistentes com os identificados na nossa série. Estes incluem baixa idade do receptor,11,13 menor índice de massa corporal no momento do transplante,11,12 diagnóstico não isquêmico antes do transplante,11-13 e menor tempo de isquemia do enxerto.11,12
Em contraste, outros fatores identificados nestas séries, como baixa idade do doador,13 grupo sorológico com risco de infecção pelo citomegalovírus,14 tabagismo,14 e história de diabetes mellitus,14 que foram considerados como preditores, não foram associados à sobrevida>20 anos em nossa série. Vários motivos que podem explicar esta discrepância em nossa série incluem a idade do doador, que foi muito menor em todos os casos, de acordo com a prática naquela época. Entretanto, o baixo percentual de pacientes com tabagismo reconhecido, diabetes mellitus e grupo sorológico em risco de infecção pelo citomegalovírus em nossa série impediu uma avaliação adequada de sua influência em nosso estudo.
Uma análise das causas tardias de morte após transplante cardíaco mostra que a vasculopatia e as neoplasias aloenxerto predominam após o primeiro ano. Em pacientes que sobrevivem à primeira década, quando a vasculopatia aloenxerto é mais prevalente, o câncer parece ser a principal causa de morte. Grandes séries com 15 anos de seguimento relatam malignidades como a principal causa de morte (35,8%), seguidas pela vasculopatia aloenxerto (24,7%) e infecções causadas por microorganismos que não o citomegalovírus (8,6%). Em nossos pacientes, houve poucas mortes. Entretanto, as mesmas causas de morte, com prevalências ligeiramente diferentes, foram observadas após 20 anos do transplante; predominância de infecções foi observada, seguida de neoplasias, e vasculopatia aloenxerto em 1 caso.14
O progresso desses pacientes é caracterizado pelas complicações usuais associadas ao transplante e imunossupressão crônica, como infecções bacterianas e virais recorrentes, doença renal crônica, hipertensão, diabetes mellitus, hiperlipidemia e neoplasias. Em nossa série, a maioria dos pacientes (84%) apresentou algum grau de disfunção renal após 20 anos de transplante, um número que parece ser consistente com a taxa de doença renal (65%) relatada pelo registro do ISHLT aos 10 anos de seguimento; é muito provável que prolongar o seguimento nesses pacientes para 20 anos mostraria números altamente consistentes com os nossos. No registro do ISHLT, 4% dos pacientes estavam recebendo terapia de substituição renal aos 10 anos de pós-transplante. Nenhum dos nossos 39 pacientes está no programa de diálise, apesar de 15% apresentarem clearance de creatinina
mL/min, o que significa que, com o tempo, alguns podem necessitar de terapia de substituição. Semelhante à experiência internacional, na coorte de pacientes transplantados antes de 1992 que morreram em 20 anos, 4% necessitaram de hemodiálise antes de morrer.
Em termos de prevalência de fatores de risco cardiovascular, não temos dados além de 5 anos no registro do ISHLT para comparação. Entretanto, os números desse registro parecem consistentes com os nossos, pois a maioria dos pacientes já apresenta hipertensão e hiperlipidemia aos 5 anos, semelhantes aos pacientes da nossa série.
As complicações osteomusculares, a osteoporose é a mais comum e está associada a limitação funcional significativa em muitos casos. Esta frequência é provavelmente devida à exposição prolongada aos corticosteróides, e foi a causa da descontinuação dos corticosteróides em muitos casos.
Apesar de todas estas complicações, a qualidade de vida dos pacientes da nossa série parece ser muito aceitável, uma vez que 82% dos sujeitos eram independentes para atividades da vida diária. Nos registros internacionais, este parâmetro tem sido avaliado de forma semelhante, mas os dados só são mostrados para os primeiros 5 anos de seguimento, com números de autonomia completa em torno de 90%. Esta é a primeira vez que o parâmetro foi avaliado após mais de 2 décadas de imunossupressão.
Em séries que avaliaram o progresso precoce do transplante, a rejeição aguda foi descrita como uma das principais causas de mortalidade. Ao longo dos anos, entretanto, torna-se menos comum e mesmo que a maioria dos pacientes aos 20 anos receba imunossupressão significativamente menor, em nossa série não houve praticamente nenhum evento que pudesse estar relacionado à rejeição celular aguda. Não podemos descartar que este subgrupo privilegiado de receptores possa ter algum grau de tolerância imunológica de seus respectivos enxertos. Portanto, em nosso caso preferimos diminuir consideravelmente a carga imunossupressora.
Limitações
Este estudo tem várias limitações. Primeiro, é um estudo retrospectivo realizado em um único centro e, portanto, não podemos descartar a presença de fatores locais que poderiam ter afetado os resultados e/ou o acompanhamento. O número relativamente baixo de pacientes no grupo sobrevivente após 20 anos pós-transplante, embora obviamente justificável, significa que as conclusões da análise estatística devem ser vistas com cautela.
Segundo, os dados de qualidade de vida foram avaliados e coletados pelo cardiologista que realizou o acompanhamento no ambulatório, e não por uma ferramenta padronizada, como um questionário validado.
CONCLUSÕES
Um quarto de todos os pacientes com transplante cardíaco desde o início de nossa experiência obteve sobrevida >20 anos com o mesmo enxerto. Os preditores deste resultado favorável incluíram a idade do receptor
Novos estudos para identificar características do receptor e do doador que prevêem sobrevida a muito longo prazo em grandes séries podem contribuir para uma melhor alocação dos poucos doadores atualmente disponíveis.
CONFLITOS DE INTERESSES
Nenhum declarado.