Carbapenem

Carbapenems são uma classe de agentes antibióticos altamente eficazes comumente usados para o tratamento de infecções bacterianas graves ou de alto risco. Esta classe de antibióticos é geralmente reservada para infecções bacterianas multirresistentes conhecidas ou suspeitas (MDR). Similar às penicilinas e cefalosporinas, os carbapenêmicos são membros da classe dos antibióticos beta-lactâmicos, que matam bactérias ligando-se a proteínas ligantes à penicilina, inibindo assim a síntese da parede celular bacteriana. No entanto, estes agentes individualmente exibem um espectro mais amplo de actividade em comparação com a maioria das cefalosporinas e penicilinas. Além disso, os carbapenêmicos são tipicamente não afetados pela resistência aos antibióticos emergentes, mesmo a outros beta-lactams.

Antibióticos carbapenêmicos foram originalmente desenvolvidos na Merck & Co. da carbapenem thienamycin, um produto derivado naturalmente da Streptomyces cattleya. Nos últimos anos surgiram preocupações com o aumento das taxas de resistência ao carbapenem, uma vez que existem poucas opções terapêuticas para tratar infecções causadas por bactérias resistentes ao carbapenem (tais como Klebsiella pneumoniae e outras Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem).

Usos médicos

Infecções intra-abdominais

O carbapenem ertapenem é um dos vários agentes de primeira linha recomendados pela Infectious Disease Society of America para o tratamento empírico de infecções intra-abdominais adquiridas na comunidade de gravidade leve a moderada. Os agentes com atividade anti-pseudomonal, incluindo doripenem, imipenem e meropenem, não são recomendados nesta população. Doripenem, imipenem e meropenem são recomendados para infecções abdominais adquiridas na comunidade de alto risco e para infecções abdominais adquiridas em hospitais.

Infecções complicadas do trato urinário

A revisão sistemática de 2015 encontrou poucas evidências que suportariam a identificação de um melhor regime antimicrobiano para infecções complicadas do trato urinário, mas identificou três estudos de alta qualidade que suportam altas taxas de cura com doripenem, inclusive em pacientes com E resistente à levofloxacina. coli.

Pneumonia

Os carbapenems imipenem e meropenem são recomendados pela American Thoracic Society e pela Infectious Disease Society of America como uma das várias opções terapêuticas de primeira linha para pessoas com pneumonia tardia adquirida no hospital ou associada a ventilação mecânica, especialmente quando Pseudomonas, Acinetobacter, ou beta-lactamase de espectro alargado produtora de Enterobacteriaceae são suspeitos patogénicos. A terapia combinada, normalmente com um aminoglicosídeo, é recomendada para infecções por Pseudomonas para evitar o desenvolvimento de resistência durante o tratamento.

Carbapenems são menos comumente usados no tratamento de pneumonia adquirida na comunidade, como estirpes adquiridas na comunidade dos patógenos responsáveis mais comuns (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenazae, bactérias atípicas, e Enterobactericeace) são tipicamente susceptíveis a agentes de espectro mais estreito e/ou administrados oralmente tais como fluoroquinolonas, amoxicilina, ou azitromicina. Imipenem e meropenem são úteis nos casos em que a P. aeruginosa é um patógeno suspeito.

Infecções da corrente sanguínea

A meta-análise de 2015 concluiu que a combinação anti-pseudomonal do inibidor da penicilina beta-lactamase piperacilina-tazobactam dá resultados equivalentes ao tratamento com um carbapenem em pacientes com sepse. Em 2015, o National Institute for Health and Care Excellence recomendou a piperacilina-tazobactam como terapia de primeira linha para o tratamento de infecções da corrente sanguínea em pacientes com cancro neutropenico.

Para infecções da corrente sanguínea que se sabe serem devidas a um espectro alargado de beta-lactamase produzindo Enterobacteriaceace, os carbapenems são superiores aos tratamentos alternativos.

Espectro de actividade

Os carbapenems apresentam uma actividade de largo espectro contra bactérias gram-negativas e uma actividade um pouco mais estreita contra bactérias gram-positivas. Para a terapia empírica (tratamento de infecções antes da identificação do patógeno responsável) eles são frequentemente combinados com um segundo fármaco com maior espectro de atividade gram-positiva.

Gram-negativos patogénicos

O espectro de actividade dos carbapenems imipenem, doripenem, e meropenem inclui a maioria das espécies de Enterobacteriaceaceace, incluindo Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Proteus mirabilis, e Serratia marcescens. A actividade é mantida contra a maioria das estirpes de E. coli e K. pneumoniae que são resistentes às cefalosporinas devido à produção de beta-lactamases de espectro alargado. Imipenem, doripenem e meropenem também apresentam boa atividade contra a maioria das cepas das espécies Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter. A atividade observada contra estes patógenos é especialmente valorizada por serem intrinsecamente resistentes a muitas outras classes de antibióticos.

Gram-positivos

O espectro de atividade dos carbapenêmicos contra bactérias gram-positivas é bastante amplo, mas não tão excepcionalmente como no caso de bactérias gram-negativas. Uma boa actividade é observada contra estirpes de Staphylococcus sensíveis à meticilina, mas muitos outros antibióticos fornecem cobertura para tais infecções. Uma boa actividade também é observada para a maioria das espécies de Streptococcus, incluindo as estirpes resistentes à penicilina. Carbapenems não são altamente activos contra Staphylococcus aureus resistente à meticilina ou a maioria das infecções enterocócicas porque os carbapenems não se ligam à proteína de ligação à penicilina usada por estes patogénios.

Outros

Carbapenems geralmente exibem boa actividade contra anaeróbios como Bacteroides fragilis. Como outros antibióticos beta-lactâmicos, eles não apresentam atividade contra bactérias atípicas, que não possuem uma parede celular e, portanto, não são afetados pelos inibidores de síntese da parede celular.

Contra-indicações

Carbapenems são contra-indicados em pacientes com reações alérgicas anteriores a antibióticos beta-lactâmicos. Além disso, como as formulações intramusculares de ertapenem e imipenem são formuladas com lidocaína, a formulação intramuscular dessas duas drogas está contra-indicada em pacientes com reações adversas prévias à lidocaína. Além disso, os carbapenêmicos também são contra-indicados em pacientes que estão tomando ácido valpróico para convulsões, já que foi demonstrado que diminui a concentração de ácido valpróico em até 90%.

Efeitos adversos

Reações alérgicas graves e ocasionalmente fatais podem ocorrer em pessoas tratadas com carbapenêmicos. As convulsões são uma toxicidade dose-limitando tanto para o imipenem como para o meropenem. A diarreia relacionada com o Clostridium difficile pode ocorrer em pessoas tratadas com carbapenems ou outros antibióticos de largo espectro. Aqueles com alergia à penicilina podem desenvolver uma sensibilidade cruzada a carbapenêmicos.

Exemplos

Aprovado para uso clínico

• Imipenem, o primeiro carbapenem clinicamente utilizado, foi desenvolvido na Merck and Co. Ele foi aprovado para uso nos Estados Unidos em 1985. O Imipenem é hidrolisado no rim dos mamíferos por uma enzima desidropeptidase a um intermediário nefrotóxico e, portanto, é co-formulado com o inibidor de desidropeptidase coastatina. Imipenem está disponível tanto em formulações intravenosas como intramusculares.

• Meropenem é estável a desidropeptidases de mamíferos e não requer a co-administração de cotelatina. Foi aprovado para uso nos Estados Unidos em 1996. Na maioria das indicações é um pouco mais conveniente administrar do que imipenem, 3 vezes ao dia em vez de 4. Doses de menos de uma grama podem ser administradas como um bolo intravenoso, enquanto o imipenem é geralmente administrado como uma infusão de 20 minutos a uma hora. O meropenem é um pouco menos potente que o imipenem contra patógenos gram-positivos, e um pouco mais potente contra infecções gram-negativas. Ao contrário do imipenem, que produziu uma taxa inaceitável de convulsões num ensaio de fase 2, o meropenem é eficaz para o tratamento da meningite bacteriana. Uma revisão sistemática realizada por um funcionário da empresa que comercializa meropenem concluiu que este fornece uma resposta bacteriana mais elevada e taxas de eventos adversos mais baixas do que o imipenem em pessoas com infecções graves, mas sem diferença na taxa de mortalidade.

• Ertapenem é administrado uma vez ao dia como uma infusão intravenosa ou injeção intramuscular. Falta-lhe actividade útil contra as espécies P. aeruginosa e Acinetobacter, que são ambas importantes causas de infecções hospitalares.

• Doripenem tem um espectro de actividade muito semelhante ao do meropenem. A sua maior estabilidade em solução permite o uso de infusões prolongadas e é um pouco menos susceptível de produzir convulsões do que outros carbapenems.

• Panipenem/betamipron (aprovação japonesa 1993)

• Biapenem (aprovação japonesa 2001) exibe eficácia e taxas de eventos adversos similares a outros carbapenêmicos.

• Tebipenem (aprovação japonesa 2015) é o primeiro carbapenem cuja forma pró-fármaco, o éster pivalil, está disponível oralmente.

Não aprovado/experimental

• Razupenem (PZ-601)
  >191919>PZ-601 é um antibiótico carbapenêmico atualmente sendo testado como tendo um amplo espectro de atividade incluindo cepas resistentes a outros carbapenêmicos. Apesar da promessa inicial da Fase II, a Novartis (que adquiriu o PZ-601 num acordo de fusão com a Protez Pharmaceuticals) abandonou recentemente o PZ-601, citando uma elevada taxa de eventos adversos nos testes.

Lenapenem

Tomopenem

Thienamycin (thienpenem) o primeiro carbapenem descoberto

Resistência bacteriana

Enterobacteriaceae

Enterobacteriaceae são patógenos comuns responsáveis por infecções do trato urinário, infecções abdominais e pneumonia adquirida no hospital. A resistência à beta-lactamase nestes patógenos é mais comumente devida à expressão de enzimas beta-lactamase.

Entre 2007 e 2011, a porcentagem de Escherichia coli isolados de hospitais canadenses que produzem beta-lactamases de espectro estendido (ESBL) aumentou de 3,4% para 4,1%; entre Klebsiella pneumoniae isolados produtores de ESBL aumentou de 1,5% para 4,0%. Estas cepas são resistentes às cefalosporinas de terceira geração que foram desenvolvidas para o tratamento de beta-lactamases produtoras de Enterobacteriaceae e carbapenems são geralmente consideradas como o tratamento de escolha. Mais recentemente, muitos países sofreram um aumento dramático na prevalência de Enterobacteriaceae que produzem tanto ESBL como carbapenemases como a Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC). A partir de 2013, 70% dos isolados gregos de Klebsiella pneumoniae são resistentes às cefalosporinas de terceira geração e 60% são resistentes aos carbapenêmicos. A crescente prevalência e dificuldade de tratamento destas Enterobacteriaceae multirresistentes levou a um renascimento do uso de antibióticos como a colistina, que foi descoberta nos anos 50, mas raramente utilizada até recentemente devido a níveis pouco atraentes de toxicidade.

Prevalência de Enterobacteriaceae resistentes a carbapenem em unidades de terapia intensiva pediátrica (Cairo, Egito) foi de 24% e vários genes de carbapenemases foram detectados em 80% das Enterobacteriaceae resistentes a carbapenem com dominância de blaOXA-48.

Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii

Infecções causadas pela bactéria gram-negativa não fermentadora Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumanni são mais comumente encontradas em pessoas hospitalizadas. Estas bactérias apresentam um nível invulgarmente elevado de resistência intrínseca aos antibióticos devido à sua expressão de uma vasta gama de mecanismos de resistência. Os antibióticos atravessam a membrana externa de Pseudomonas e Acinetobacter aproximadamente 100 vezes mais lentamente do que atravessam a membrana externa de Enterobacteriaceae, devido em parte ao seu uso de poros que podem adoptar uma conformação com um canal de entrada muito restrito. Além disso, os níveis de poros podem ser reduzidos em resposta à exposição a antibióticos. As moléculas antibióticas que atravessam com sucesso os canais de poros podem ser removidas por bombas de efluxo. A desregulação do OprD2 é um importante contribuinte para a resistência a imipenem.

Como as Enterobacteriaceae, Pseudomonas e Acinetobacter podem expressar uma ampla gama de enzimas antibióticas desactivadoras, incluindo as beta lactamases. Pseudomonas produz uma beta lactamase induzível de amplo espectro, AmpC, que é produzida em resposta à exposição à beta-lactamase. A combinação da expressão induzível da AmpC, a fraca permeabilidade da membrana e as bombas de efluxo tornam as Pseudomonas resistentes à maioria dos beta-lactâmicos. A eficácia clínica dos carbapenêmicos na infecção por Pseudomonas surge em parte porque, embora sejam fortes indutores de AmpC, eles são substratos pobres. A identificação de cepas de Pseudomonas que produzem beta lactamases capazes de clivar carbapenêmicos, como a beta-lactamase de New Delhi metallo, tem suscitado crescente preocupação quanto ao potencial para uma era de infecções por Pseudomonas não tratáveis.

Estrutura

Em termos de estrutura, os carbapenêmicos são muito semelhantes às penicilinas (penams), mas o átomo de enxofre na posição 1 da estrutura foi substituído por um átomo de carbono, e uma insaturação foi introduzida – daí o nome do grupo, os carbapenêmicos.

Grupos

Os carbapenêmicos são ainda divididos em grupos, sendo o ertapenem o único exemplo. Os carbapenêmicos do grupo 2 (imipenem, meropenem e doripenem) são identificados pela sua eficácia em relação às espécies Pseudomonas.

Biossíntese

Pensa-se que os carbapenems partilham os seus primeiros passos biossintéticos nos quais o sistema de anéis centrais é formado. O Malonil-CoA é condensado com glutamato-5-semialdeído com formação simultânea do anel de cinco membros. Em seguida, a β-lactam sintetase utiliza ATP para formar o β-lactam e o núcleo saturado de carbapenam. Uma maior oxidação e inversão do anel fornece o carbapenem básico.

Administração

Devem aos seus espectros expandidos, o desejo de evitar a geração de resistência e o facto de, em geral, terem uma biodisponibilidade oral fraca, são administrados por via intravenosa em ambientes hospitalares para infecções mais graves. No entanto, estão em curso pesquisas para desenvolver um carbapenem oral eficaz.

Ver também

• Faropenem está intimamente relacionado, mas é um penem, não um carbapenem.
• Resistência antimicrobiana
  • NDM-1 é uma enzima que introduz resistência bacteriana aos antibióticos carbapenem através da hidrólise da espinha dorsal do carbapenem, inactivando assim a sua capacidade de inibir a síntese da parede celular.

• Relações Estruturadas de Atividade “Agentes Antibacterianos; Relações Estruturadas de Atividade”, André Bryskier MD; começando em pp131
• Página 2: Ertapenem vs. Meropenem: Equivalência de Resultados Clínicos e Microbiológicos. 2010