Efeitos hemodinâmicos e antipiréticos do paracetamol, metamizol e dexketoprofeno em pacientes críticos | Medicina Intensiva

Introdução

Febre é comum em pacientes críticos, sendo observada em 90% de todos os pacientes sépticos.1,2 Um episódio febris pode ser de origem infecciosa ou não infecciosa. Pneumonia, sinusite e bacteremia (primária ou relacionada a cateteres) são as causas infecciosas mais frequentes de febre, enquanto que as origens não infecciosas incluem câncer, medicamentos, transfusões e reações alérgicas.3

O tratamento inicial da febre inclui o tratamento da causa e a administração de medicamentos antipiréticos (que reduzem a febre). Os tratamentos antipiréticos são eficazes na redução da temperatura, mas podem ter efeitos colaterais importantes.4 Tais medicamentos não devem ser usados de forma rotineira na Unidade de Terapia Intensiva (UTI). Os riscos e benefícios devem ser avaliados individualmente em cada episódio de febre. O paracetamol é simples de administrar e é seguro, com alto índice terapêutico e baixo risco de efeitos colaterais na forma de distúrbios renais, gastrointestinais ou hematológicos.5 O metamizol, por sua vez, é normalmente usado para tratar dor e febre pós-operatórias. O dexketoprofeno é um sal hidrossolúvel de cetoprofeno, um enantiômero dextrorotário pertencente ao grupo dos antiinflamatórios não esteróides (AINEs). É utilizado como analgésico e antiinflamatório e constitui in vitro um dos inibidores mais potentes da síntese da prostaglandina.6 Até o momento, o efeito antipirético do dexketoprofeno tem sido descrito apenas em modelos animais.7 Esta substância foi comparada com outros AINEs no manejo da dor pós-operatória. Parece ser melhor tolerada que outros AINEs,8 mas seu efeito antipirético e perfil hemodinâmico em pacientes críticos não foram descritos.

O presente estudo compara os efeitos antipiréticos e hemodinâmicos do paracetamol, metamizol e dexketoprofeno – os principais medicamentos utilizados no tratamento da febre em pacientes críticos.

Patientes e métodos

Um estudo prospectivo observacional foi realizado na UTI de 16 leitos de um hospital universitário entre 2005 e abril de 2007, envolvendo 150 pacientes com um episódio de febre (acima de 38°C) que o médico supervisor decidiu tratar usando um dos três medicamentos empregados na Unidade para este fim. Cada paciente foi incluído no estudo apenas uma vez. A decisão de tratar foi estabelecida em cada paciente com base nas repercussões clínicas da febre: taquipneia, taquicardia, alterações na pressão arterial e aumento da produção de dióxido de carbono ou do consumo de oxigênio. Os tratamentos antipiréticos comumente usados em nossa Unidade para febre são o paracetamol 1000mg, metamizol 2000mg e dexketoprofen 50mg – todos administrados como infusão intravenosa durante 30minutos. Um comitê de ética do nosso hospital aprovou o estudo sem a necessidade de consentimento informado. As seguintes variáveis foram monitoradas na linha de base (imediatamente antes do início do tratamento) e 30, 60 e 120 minutos após a infusão do medicamento: temperatura axilar, pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica, pressão arterial média (MBP), freqüência cardíaca (FC) e saturação de oxigênio (SatO2) medidas por pulsioximetria. A temperatura foi monitorada 180 minutos após a infusão do fármaco para determinar uma diminuição de pelo menos 1°C. A pressão arterial foi registrada usando um sistema invasivo nos pacientes em que tal sistema já estava instalado, baseado em um cateter arterial femoral ou radial, e não-invasivamente usando um esfigmomanômetro digital de braço nos demais casos. O sistema de medida de pressão de um determinado paciente não foi modificado no decorrer das diferentes medidas. A diurese foi registrada a partir da linha de base e até 120minutos. Também documentamos os requisitos referentes a drogas vasopressoras, vasodilatadores e fluidoterapia antes do tratamento e durante 120minutos após a infusão. Da mesma forma, o SAPS (Simplified Acute Physiology Score) II9 foi registrado na admissão, juntamente com o motivo da admissão e a necessidade de ventilação mecânica (VM) no momento do estudo.

O tamanho da amostra calculado para detectar uma diminuição de 1°C na temperatura foi de 50 pacientes por grupo, com um erro de tipo I de 5% (α=0,05) e um poder estatístico de 80% (β=0,20). Os pacientes foram incluídos no estudo até a conclusão dos 50 sujeitos designados por grupo. As variáveis quantitativas foram submetidas à análise de variância (ANOVA), enquanto o teste do qui-quadrado foi utilizado para analisar as variáveis qualitativas. Foi utilizada uma ANOVA de dois fatores com o modelo linear geral (GLM). Os fatores foram: tempo (início do estudo, 30, 60 e 120 minutos), tratamento (paracetamol, metamizol e dexketoprofeno) e sua interação, o que serviria para responder à questão de se a evolução dos tratamentos diferiu no decorrer do acompanhamento. Uma análise post hoc foi realizada quando necessário. Além disso, foi utilizada ANOVA para comparar a diminuição do MBP com cada tratamento a partir da linha de base e até 120minutos. A significância estatística foi considerada para p

0,05. O pacote estatístico SPSS versão 14.0.1 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA) foi utilizado ao longo de todo o estudo. Resultados

Dos 150 pacientes estudados, 102 eram do sexo masculino (68%) e 48 do feminino (32%). A média de idade foi de 58±16 anos (variação 19-86). O escore do SAPS II foi de 42,4±13,4. Cada grupo (paracetamol, metamizol e dexketoprofeno) foi composto por 50 pacientes. As características demográficas são mostradas na Tabela 1. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos para nenhuma dessas variáveis. Todos os pacientes inscritos completaram o estudo.

Temperatura

Registramos uma diminuição significativa na temperatura de pelo menos 1°C após 180 minutos em 38 pacientes tratados com dexketoprofeno (76%), em 36 tratados com metamizol (72%) e em 20 tratados com paracetamol (40%) (p

0,001). Em 37% dos pacientes não foi observada diminuição de pelo menos 1°C após 180minutos. A Figura 1 mostra a diminuição média da temperatura em cada grupo nos quatro timepoints, enquanto a Tabela 2 documenta a média e o desvio padrão da queda de temperatura para cada droga e em cada um dos timepoints estudados. Uma diminuição significativa na temperatura foi registrada ao longo do tempo, mas não houve interações entre as três diferentes terapias ao longo do tempo – ou seja, nenhum dos tratamentos baixou a temperatura corporal mais do que os demais em qualquer um dos timepoints.

Trinta e nove dos 150 pacientes (26%) estavam recebendo vasoconstritores durante o episódio de febre: 15 no grupo do paracetamol (38,5%), 9 no grupo do metamizol (23%) e 15 no grupo do dexketoprofeno (38,5%). Destes 39 pacientes, um no grupo do paracetamol estava recebendo adrenalina, um no grupo do metamizol estava recebendo dopamina, e os demais estavam recebendo noradrenalina nas doses necessárias para manter a pressão arterial média acima de 65mmHg. Após iniciar o tratamento antipirético, 10 dos 15 pacientes tratados com paracetamol (66%), incluindo o paciente que recebia adrenalina, necessitaram de um aumento na dose de vasoconstritor. Sete dos 9 pacientes do grupo do metamizol (77%) e 12 dos 15 pacientes do grupo do dexketoprofeno (80%) necessitaram de um aumento na dose de noradrenalina. O tratamento com Vasopressor foi iniciado para manter a pressão arterial sistêmica adequada em 7 pacientes: um no grupo do paracetamol, dois no grupo do metamizol e quatro no grupo do dexketoprofeno. Vinte e oito dos 150 pacientes (18,7%) estavam recebendo vasodilatadores em infusão contínua com nitroprussiato ou labetalol: 10 no grupo paracetamol (35,7%), 11 no grupo metamizol (39,3%) e 7 no grupo dexketoprofeno (25%). A dosagem de vasodilatador teve que ser reduzida em 6 dos 10 pacientes tratados com paracetamol (60%), em 9 dos 11 pacientes tratados com metamizol (81,8%) e em 5 dos 7 pacientes tratados com dexketoprofeno (71,4%). Em 7 dos pacientes que receberam vasodilatadores, o tratamento teve que ser suspenso: três no grupo do paracetamol, três no grupo do metamizol e um no grupo do dexketoprofeno. Nenhum destes pacientes requereu o início do tratamento com vasoconstritor. Não houve diferenças estatisticamente significativas na necessidade de incrementos vasoconstritores ou de redução da dose de vasodilatador entre os grupos, e em todos os pacientes o objetivo foi manter a pressão arterial média acima de 65mmHg.

Fifteen dos 150 pacientes (10%) necessitaram de terapia com fluidos enquanto recebiam tratamento antipirético, a fim de evitar uma queda excessiva na pressão arterial. Quatro pacientes no grupo do paracetamol, 5 no grupo do metamizol e 6 no grupo do dexketoprofeno necessitaram da administração de 250-500ml de cristalóides, administrados durante 30 minutos após detectar a diminuição da pressão arterial.

Vinte pacientes sofreram insuficiência renal aguda e necessitaram de hemodiálise antes do tratamento antipirético: 8 no grupo do paracetamol, 5 no grupo do metamizol e 7 no grupo do dexketoprofeno. Após o tratamento antipirético, um total de 5 pacientes adicionais necessitaram de hemodiálise: quatro no grupo do paracetamol e um no grupo do dexketoprofeno. Nenhum dos pacientes estava ligado ao sistema de diálise durante o estudo.

Discussão

Os principais achados deste estudo observacional foram que o paracetamol parecia ser o melhor dos três medicamentos estudados em termos de uma menor redução da MBP. No entanto, o paracetamol só se mostrou capaz de baixar a temperatura em pelo menos 1°C após 180 minutos em menos da metade dos pacientes. Estes achados sugerem que pode ser a droga de escolha no tratamento de um episódio de febre quando o paciente está hemodinamicamente instável, embora uma diminuição significativa da temperatura seja improvável. Em pacientes sob condições hemodinamicamente estáveis, o metamizol ou dexketoprofeno pode ser a primeira escolha para baixar a temperatura, devido ao maior sucesso percentual com esses medicamentos em comparação com o paracetamol. Nos pacientes em que a temperatura não diminuiu (37%), não sabemos qual teria sido o curso sem a administração de tratamento antipirético.

Embora as medidas de resfriamento físico sejam eficazes na redução da temperatura da pele quando os mecanismos de termorregulação fisiológica são alterados, tais medidas não diminuem o ajuste da temperatura central termorregulatória e, além disso, podem aumentar o desconforto e o estresse metabólico em pacientes febris não sedados.10

Nosso estudo foi realizado com três substâncias medicamentosas comumente utilizadas: paracetamol, metamizol e dexketoprofeno. Vários estudos na literatura compararam as alterações de temperatura e os efeitos hemodinâmicos dos fármacos utilizados no tratamento da febre. Os efeitos antipiréticos do metamizol e do paracetamol foram descritos em outros estudos.11-15 Poblete et al.14 constataram que o paracetamol e o metamizol não induzem reduções de temperatura clinicamente significativas em pacientes críticos com febre, em comparação com a adoção de medidas de resfriamento físico. Entretanto, Gozzoli et al.16 compararam esses mesmos medicamentos, ou seja, metamizol e paracetamol, com medidas físicas no tratamento da febre, e encontraram todos os três tratamentos para baixar a temperatura igualmente. Como em nosso estudo, esses autores concluíram que o metamizol não deve ser considerado como a droga antipirética de primeira escolha em pacientes hemodinamicamente instáveis, e que o paracetamol deve ser preferido em tais casos. As discrepâncias entre os estudos de Poblete e Gozzoli são provavelmente devidas ao pequeno número de pacientes estudados em cada grupo: 20 no primeiro e 30 no segundo. Oborilová et al.11, por sua vez, estudaram 254 episódios de febre, fundamentalmente em pacientes hemato-oncológicos tratados com metamizol, diclofenaco e paracetamol. Eles encontraram todos esses medicamentos para oferecer um efeito antipirético significativo, embora o metamizol tenha se mostrado melhor do que o paracetamol para melhorar o desconforto do paciente associado à febre. No entanto, este estudo não incluiu pacientes críticos e, por outro lado, como se tratava de pacientes hemato-oncológicos, as alterações imunológicas produzidas pela doença tumoral ou pelo tratamento associado poderiam ter influenciado os valores de temperatura.

Em nosso estudo todas as três substâncias medicamentosas diminuíram a MBP. Dos 39 pacientes que receberam tratamento vasoconstritor, uma grande porcentagem em cada grupo necessitou de um aumento da dose do medicamento, e o tratamento vasoconstritor teve que ser iniciado em 7 pacientes. Do total de 28 pacientes que receberam vasodilatadores, a dose do medicamento teve que ser reduzida em uma grande proporção de pacientes e suspensa em 7 dos 28 sujeitos. Neste grupo de pacientes, o efeito hipotensivo das drogas antipiréticas pode ter sido ampliado pela infusão concomitante de uma droga vasodilatadora. Entretanto, uma vez que uma baixa porcentagem de pacientes foi envolvida, com uma distribuição homogênea entre todos os grupos de tratamento, suspeitamos que este efeito seja pouco relevante em termos do resultado final. Apesar destas alterações hemodinâmicas, a diurese não foi modificada durante os 120 minutos de seguimento. Estes resultados são comparáveis aos de outros em que o metamizol induziu uma diminuição significativa da MBP em comparação com o paracetamol. 17 relataram uma diminuição na pressão arterial radial nos três grupos de tratamento, enquanto Hoigné et al.18 registraram uma queda significativa na pressão sistólica em pacientes tratados com metamizol.

Cruz et al.15 também descreveram uma diminuição na RBM e em outras variáveis hemodinâmicas após a administração de metamizol ou paracetamol em 60 pacientes com febre. No caso de hipotensão induzida pelo metamizol, isso foi explicado pelo efeito relaxante da droga sobre as células musculares lisas, resultando em vasodilatação periférica.16

Nosso estudo tem uma série de limitações. Uma primeira consideração é o desenho do estudo envolvido. Como se trata de um estudo observacional e não randomizado ou mascarado, os resultados obtidos não são conclusivos. A escolha do tratamento antipirético com base na decisão do médico supervisor pode ter introduzido um viés de seleção de medicamentos para o paciente. Por outro lado, como os efeitos das três substâncias medicamentosas não foram comparados com a adoção de medidas de resfriamento físico, como em outros estudos, as possibilidades de comparação são limitadas. Por sua vez, registramos a temperatura axilar, mas não a temperatura central – esta última sendo rotineiramente registrada em nossa UTI apenas uma ou duas vezes ao dia. Por outro lado, o American College of Critical Care Medicine e a Infectious Diseases Society of America definem a febre como uma temperatura superior a 38,3°C.19 Em nossa UTI, entretanto, tratamos pacientes com temperaturas iguais ou superiores a 38°C e com repercussões clínicas. Nosso estudo reflete apenas a nossa prática clínica diária. Por sua vez, a dose do medicamento administrado não foi calculada de acordo com o peso corporal, e a dose padrão prescrita pode ter influenciado os resultados. Da mesma forma, não foram feitos registros de dor. Em nossa UTI, pacientes submetidos à ventilação mecânica recebem sedação e analgesia para manter uma Escala de Sedação de Ramsay20 com escore entre 2 e 3. Em nossa série, 123 pacientes estavam em ventilação mecânica no momento do episódio de febre, mas não temos dados específicos referentes à situação de dor entre os pacientes incluídos; um efeito hemodinâmico da dor, portanto, não pode ser descartado.

Não está claro se a febre em si é benéfica ou prejudicial.4,21 Estudos em animais com infecção descrevem a febre como sendo benéfica, não havendo evidências de que a administração de drogas antipiréticas modifique a mortalidade.1 A febre complementa as defesas imunológicas do hospedeiro contra infecções22 e ativa alguns parâmetros da função imunológica, com a ativação de células T, produção de citocinas e anticorpos, e função de neutrófilos e macrófagos.23 Por outro lado, uma temperatura corporal elevada pode estar associada a uma série de efeitos deletérios, como aumento do débito cardíaco, consumo de oxigênio e produção de dióxido de carbono. Essas alterações podem ser mal toleradas por pacientes críticos com reserva cardiorrespiratória limitada.24 Os efeitos hemodinâmicos e metabólicos negativos da febre são particularmente indesejáveis na presença de problemas cardíacos ou em situações de sepse clínica, nas quais a função miocárdica está deprimida.25 Além disso, durante ou após um período de isquemia ou trauma cerebral, a hipertermia aumenta acentuadamente o dano neuronal resultante.26 Todos esses dados sugerem que o tratamento de um episódio de febre deve ser avaliado individualmente levando em conta os benefícios e possíveis efeitos colaterais.27

Em suma, o dexketoprofeno e o metamizol exibiram um melhor efeito antipirético nas doses estudadas, mas com um perfil hemodinâmico mais pobre. Em contraste, o paracetamol foi associado a uma maior estabilidade hemodinâmica, mas com um menor efeito antipirético. As características de cada paciente individual devem ser levadas em consideração na prescrição de um medicamento antipirético, a fim de evitar a instabilidade hemodinâmica. Entretanto, estudos adicionais são necessários, envolvendo um desenho randomizado, a fim de se poder tirar conclusões definitivas.

Conflitos de interesse

Os autores declaram que não têm conflitos de interesse.