Factores que influenciam a aplicação das descobertas farmacogenéticas ao cuidado do paciente
Muitos factores podem influenciar a aplicação das descobertas farmacogenéticas ao cuidado do paciente. Estes incluem mecanismos para introduzir um teste farmacogenético na prática clínica, tempo de retorno, custo, reembolso e interpretação de um teste.
Regulação do teste
Existem dois mecanismos pelos quais um teste farmacogenético pode ser introduzido na prática clínica. No primeiro mecanismo, a FDA regula os dispositivos de diagnóstico in vitro (IVDs) ou kits de teste, que os fabricantes produzem, embalam e vendem com todos os ingredientes e instruções necessárias para a realização do teste. A Tabela 6 lista os testes farmacogenéticos que foram aprovados pela FDA como IVDs para uso clínico.
No segundo mecanismo, um laboratório clínico individual desenvolve e oferece um teste. Estes testes chamados “home-brew” são responsáveis pela grande maioria dos mais de 1300 testes genéticos disponíveis para uso clínico. Estes testes não requerem a aprovação da FDA. Em vez disso, a qualidade dos testes nos laboratórios clínicos é regulada pela Clinical Laboratory Improvement Amendment de 1988 (CLIA). Tanto os Centros de Serviços Medicare e Medicaid como os Centros de Controle e Prevenção de Doenças são responsáveis por garantir a qualidade dos laboratórios clínicos. No CLIA, os laboratórios clínicos que realizam testes classificados como moderados a altamente complexos devem ser inscritos num programa de testes de proficiência, a fim de manter uma alta qualidade dos testes. Embora os testes genéticos, incluindo os testes farmacogenéticos, sejam classificados como moderados ou altamente complexos, os laboratórios que realizam testes genéticos não precisam ser inscritos em um programa de teste de proficiência. Assim, sempre que possível, é importante que os testes farmacogenéticos sejam realizados por um laboratório confiável e experiente.
Test Availability, Cost, and Reimbursement
Despite da melhoria tecnológica nos testes farmacogenéticos, que podem genotipar múltiplos loci em pouco tempo, a disponibilidade dos testes limita a aplicação das descobertas farmacogenéticas ao cuidado do paciente. Uma pesquisa recente constatou que apenas 8% dos laboratórios dos EUA oferecem testes farmacogenéticos. A Tabela 7 lista alguns dos laboratórios clínicos que oferecem testes farmacogenéticos para uso clínico. A disponibilidade limitada de testes também influencia o seu tempo de resposta para os resultados dos testes. O tempo de resposta para os resultados de um teste farmacogenético realizado num laboratório interno pode ser de um dia, porque um ensaio em si leva normalmente apenas cerca de duas a seis horas para ser realizado. Se, no entanto, os testes farmacogenéticos tiverem de ser realizados por um laboratório externo, o tempo de resposta pode demorar vários dias. O significado do tempo de retorno depende da finalidade dos testes. Se for realizado um teste para um medicamento que deve ser administrado imediatamente, como a warfarina, o tempo de retorno é crucial para a tomada de decisões clínicas. Em contraste, se o objetivo do teste é obter informações genotípicas para uso futuro, um tempo de retorno rápido não é tão importante.
O preço do teste varia de $250 a $500. O custo dos testes farmacogenéticos exigidos pela FDA é geralmente reembolsado pela maioria dos planos de seguro. O custo dos testes não exigidos pela FDA pode ser coberto por um plano de seguro se o teste for considerado clinicamente necessário. Isto geralmente requer evidência de alta qualidade para a utilidade clínica do teste. Atualmente, poucos testes farmacogenéticos têm evidências para apoiar a sua utilidade clínica porque muitos deles foram introduzidos recentemente. Assim, a maioria dos planos de seguro considera a grande maioria dos testes farmacogenéticos “experimentais”. Esta falta de resultados de estudos de alta qualidade e de reembolso limitado pode atrasar a adoção generalizada dos testes farmacogenéticos para a prática clínica. Curiosamente, a política “Cobertura com Desenvolvimento de Evidências” do Medicare pode cobrir um teste farmacogenético se um paciente tiver indicações “apropriadas” para um teste “experimental” ou se o paciente participar de um registro para ajudar a desenvolver evidências para apoiar os testes.
Test Interpretation
A interpretação do resultado de um teste farmacogenético é particularmente importante para um teste que influencia a dosagem de um fármaco na prática clínica. Em seu esboço de diretrizes, a National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) recomenda que os laboratórios clínicos não devem indicar uma dosagem específica de um fármaco no relatório laboratorial. A bula de um medicamento com informação farmacogenética no rótulo geralmente não fornece uma dosagem específica do medicamento para pacientes com um genótipo particular. No entanto, no caso da atomoxetina, a FDA recomenda que a dose inicial seja baseada no fenótipo do paciente. Por exemplo, a dose inicial recomendada de cloridrato de atomoxetina é de 0,5 mg/kg diários em metabolizadores pobres de CYP2D6 que pesam 70 kg ou menos. Alguns especialistas propuseram directrizes clínicas para o uso do polimorfismo CYP2C19/ CYP2D6, que fornecem recomendações de dosagem de antidepressivos e antipsicóticos de acordo com o genótipo CYP2C19/ CYP2D6.
Dada a complexa interacção entre os muitos factores que influenciam a dosagem do medicamento, a determinação de uma dosagem apropriada de um determinado medicamento para um determinado paciente irá eventualmente requerer conhecimento sobre factores genéticos e não genéticos que afectam a disposição do medicamento e a farmacodinâmica. Uma maneira de determinar a dosagem de um fármaco com informação genotípica é usar um algoritmo de dosagem que contabilize os factores genéticos e não genéticos que causam a variabilidade da dose do fármaco. Embora os algoritmos sejam úteis, os clínicos devem estar cientes das vantagens e limitações do uso de um algoritmo, que tem sido bem ilustrado para algoritmos de dosagem de warfarina.
Os algoritmos de dosagem de warfarina são essencialmente um modelo de regressão linear que prevê uma dosagem individualizada de warfarina baseada em variáveis genéticas e não-nongenéticas obtidas de um paciente individual. Enquanto todos os algoritmos de dosagem de warfarina requerem informações genotípicas de pelo menos três loci (CYP2C9*2, CYP2C9*3, e VKORC1-1639G/A ), as variáveis não neogenéticas necessárias (por exemplo, idade, raça, drogas em interação, estado tabágico, INR alvo) para o cálculo da dosagem variam de acordo com o algoritmo. Apesar disso, parece que as dosagens previstas de warfarin não diferem estatisticamente entre os algoritmos. O valor R2 dos algoritmos varia de 0,4 a 0,7, sugerindo que 40-70% da variabilidade na dosagem de warfarina é explicada pelos modelos de regressão. Quando comparados com modelos que utilizam apenas variáveis não neogenéticas, os modelos que incluem tanto variáveis não neogenéticas quanto genéticas tinham valores R2 20-40% maiores, indicando uma contribuição substancial de variáveis genéticas para a variabilidade da dosagem de warfarina.
Outros fatores também devem ser considerados quando um algoritmo de dosagem é utilizado. Os algoritmos de dosagem não podem prever quem será o outliers a partir da linha de regressão. Além disso, a maioria dos algoritmos de dosagem pode não ser útil ao ajustar a dosagem depois que a warfarina é dada. Assim, os dados do genótipo de um paciente individual devem ser obtidos antes da prescrição de warfarina. Finalmente, os algoritmos não prevêem quando uma RNI terapêutica é atingida. Assim, ainda é importante monitorar de perto a RNI e ajustar a dosagem mesmo quando um algoritmo de dosagem é usado.
Dados os muitos fatores que influenciam a variabilidade da dosagem entre os indivíduos e algumas limitações nos algoritmos, um algoritmo de dosagem usando descobertas farmacogenéticas deve ser visto como uma ferramenta para diminuir a incerteza sobre a dosagem de um paciente na fase inicial do tratamento medicamentoso; doses subsequentes devem ser ajustadas com base na resposta clínica do paciente.