Farmacotherapeutic group: Antigout preparação, preparações que inibem a produção de ácido úrico. Código ATC: M04AA03.
Pharmacology: Farmacodinâmica: Mecanismo de ação: O ácido úrico é o produto final do metabolismo da purina em humanos e é gerado na cascata de hipoxantina → xantina → ácido úrico. Ambas as etapas das transformações acima são catalisadas pela xantina oxidase (XO). O Febuxostat é um derivado de 2-ariltiazol que atinge seu efeito terapêutico de diminuir o ácido úrico sérico através da inibição seletiva da XO. O Febuxostat é um potente inibidor selectivo não purínico da XO (NP-SIXO) com um valor Ki de inibição in vitro inferior a um nanomolar. Foi demonstrado que o Febuxostat inibe potentemente tanto as formas oxidadas como as reduzidas de XO. Em concentrações terapêuticas o febuxostat não inibe outras enzimas envolvidas no metabolismo da purina ou pirimidina, nomeadamente, a deaminase da guanina, a hipoxantina fosforibosiltransferase, a orotate fosforibosiltransferase, a orotidina monofosfato descarboxilase ou a purina nucleósido fosforilase.
Eficácia e segurança clínicas: A eficácia do febuxostato foi demonstrada em três estudos centrais da Fase 3 (os dois estudos centrais APEX e FACT, e o estudo adicional CONFIRMS descrito a seguir) que foram realizados em 4101 pacientes com hiperuricemia e gota. Em cada estudo pivotal da fase 3, o febuxostat demonstrou capacidade superior de reduzir e manter os níveis séricos de ácido úrico em comparação com o alopurinol. O desfecho primário de eficácia nos estudos APEX e FACT foi a proporção de pacientes cujos últimos 3 níveis mensais de ácido úrico sérico foram < 6,0 mg/dL (357 μmol/L). No estudo adicional fase 3 CONFIRMS, o desfecho de eficácia primária foi a proporção de pacientes cujo nível sérico de ácido úrico foi < 6,0 mg/dL na visita final. Nenhum paciente com transplante de órgãos foi incluído nestes estudos (ver Precauções).
Estudo CONFIRMS: O estudo CONFIRMS foi um estudo de Fase 3, randomizado, controlado, com duração de 26 semanas, para avaliar a segurança e eficácia do febuxostat 40 mg e 80 mg, em comparação com o allopurinol 300 mg ou 200 mg, em pacientes com gota e hiperuricemia. Dois mil e duzentos e sessenta e nove (2269) pacientes foram randomizados: febuxostat 40 mg QD (n=757), febuxostat 80 mg QD (n=756), ou allopurinol 300/200 mg QD (n=756). Pelo menos 65% dos pacientes apresentavam insuficiência renal moderada (com clearance de creatinina de 30-89 mL/min). A profilaxia contra crises de gota foi obrigatória no período de 26 semanas.
A proporção de pacientes com níveis séricos de ureia de < 6,0 mg/dL (357 μmol/L) na visita final, foi de 45% para 40 mg de febuxostato, 67% para 80 mg de febuxostato e 42% para alopurinol 300/200 mg, respectivamente.
EstudoAPEX: O Estudo de Eficácia Controlada de Allopurinol e Placebo-Controlada do Febuxostat (APEX) foi um estudo fase 3, aleatório, duplo-cego, multicêntrico, de 28 semanas. Mil e setenta e dois (1072) pacientes foram randomizados: placebo (n=134), febuxostat 80 mg QD (n=267), febuxostat 120 mg QD (n=269), febuxostat 240 mg QD (n=134) ou allopurinol (300 mg QD para pacientes com creatinina sérica de base ≤1.5 mg/dL ou 100 mg QD para pacientes com creatinina sérica basal >1,5 mg/dL e ≤2,0 mg/dL). Duzentos e quarenta mg de febuxostato (2 vezes a dose mais alta recomendada) foram utilizados como dose de avaliação de segurança.
O estudo APEX mostrou superioridade estatisticamente significativa do braço de tratamento do febuxostato 80 mg de QD versus as doses convencionalmente utilizadas de alopurinol 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) de braço de tratamento na redução do sUA abaixo de 6,0 mg/dL (357 μmol/L) (ver Tabela 1).
Estudo FACT: O Estudo Febuxostat Allopurinol Controlled Trial (FACT) foi um estudo fase 3, randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de 52 semanas. Setecentos e sessenta (760) pacientes foram randomizados: Febuxostat 80 mg QD (n=256), Febuxostat 120 mg QD (n=251), ou Allopurinol 300 mg QD (n=253).
O estudo FACT mostrou a superioridade estatisticamente significativa de ambos os braços de tratamento com febuxostato 80 mg QD versus a dose convencionalmente utilizada de allopurinol 300 mg de braço de tratamento na redução e manutenção de sUA abaixo de 6,0 mg/dL (357 μmol/L).
A tabela 1 resume os resultados do desfecho de eficácia em todos os 3 estudos: Ver Tabela 1.
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A capacidade do febuxostato para baixar os níveis séricos de ácido úrico foi imediata e persistente.
Redução no nível sérico de ácido úrico para <6,0 mg/dL (357 μmol/L) foi observada na visita da Semana 2 e foi mantida durante todo o tratamento.
Desfecho primário no subgrupo de pacientes com insuficiência renal: Uma análise em pacientes com gota que apresentaram comprometimento renal leve a moderado foi definida prospectivamente no estudo CONFIRMS, como mostrado na Tabela 2, o febuxostat 80 mg foi significativamente mais eficaz na redução dos níveis séricos de ureia para < 6,0 mg/dL (357μmol/L) em comparação ao alopurinol 300 mg/200 mg ou febuxostat 40mg em pacientes que apresentaram gota com comprometimento renal leve a moderado (65% dos pacientes estudados). (Ver Tabela 2.)Clique no ícone para ver tabela/diagrama/imagem
Ponto final primário no subgrupo de pacientes com SAU ≥ 10 mg/dL: Aproximadamente 40% dos pacientes (APEX e FACT combinados) tinham SAU basal de ≥ 10 mg/dL. Neste subgrupo, o febuxostato atingiu o desfecho de eficácia primária (AAS < 6,0 mg/dL nas últimas 3 visitas) em 41% (80 mg QD) dos pacientes, comparado a 9% no allopurinol 300 mg/100 mg QD e 0% nos grupos placebo.
No estudo CONFIRMS, a proporção de pacientes que atingiu o desfecho de eficácia primária (AAS < 6.0 mg/dL na consulta final) para pacientes com nível sérico basal de ureia ≥ 10 mg/dL tratados com febuxostat 40 mg QD foi de 27% (66/249), com febuxostat 80 mg QD 49% (125/254) e com allopurinol 300 mg/200 mg QD 31% (72/230), respectivamente.
Resultados Clínicos: proporção de pacientes que necessitam de tratamento para uma crise de gota: Estudo APEX: Durante o período de 8 semanas de profilaxia, a proporção de indivíduos que necessitaram de tratamento para uma crise de gota foi de 28%-febuxostat 80mg, 23%-allopurinol 300mg e 20%-placebo. As crises aumentaram após o período de profilaxia e diminuíram gradualmente ao longo do tempo. Entre 46% e 55% dos sujeitos receberam tratamento para as exacerbações da gota da 8ª e 28ª semana. As crises de gota durante as últimas 4 semanas do estudo (semanas 24-28) foram observadas em 15% (febuxostat 80 mg), 14% (allopurinol 300 mg) e 20% (placebo) dos sujeitos.
estudo FACT: Durante o período de 8 semanas de profilaxia, a proporção de indivíduos que necessitaram de tratamento para uma crise de gota foi de 22% e 21% para os grupos de tratamento com febuxostato 80 mg e alopurinol 300 mg, respectivamente. Após o período de 8 semanas de profilaxia, a incidência de crises aumentou e diminuiu gradualmente ao longo do tempo (64% e 70% dos sujeitos receberam tratamento para as crises de gota da semana 8-52). As crises de gota durante as últimas 4 semanas do estudo (semanas 49-52) foram observadas em 6% (febuxostat 80 mg) e 11% (allopurinol 300 mg) dos indivíduos.
A proporção de indivíduos que necessitaram de tratamento para uma crise de gota (APEX e Estudo FACT) foi numericamente menor nos grupos que alcançaram um nível médio de taxa sérica pós-base <6.0 mg/dL, <5,0 mg/dL, ou <4,0 mg/dL em comparação com o grupo que alcançou um nível médio de taxa sérica pós-base ≥6,0 mg/dL durante as últimas 32 semanas do período de tratamento (semana 20 – semana 24 a semana 49 – intervalos 52).
Estudo CONFIRMAÇÃO: As percentagens de pacientes que necessitaram de tratamento para as crises de gota (Dia 1 ao Mês 6) foram de 31% e 25% para os grupos febuxostat 80 mg e allopurinol, respectivamente. Não foi observada diferença na proporção de pacientes que necessitaram de tratamento para as crises de gota entre os grupos febuxostato 80 mg e 40 mg.
Estudos de extensão de rótulo aberto e de longo prazo: Estudo EXCEL (C02-021): O estudo Excel foi um estudo de três anos de Fase 3, aberto, multicêntrico, randomizado, controlado por allopurinol, de extensão de segurança para pacientes que tinham completado os estudos de Fase 3 pivotal (APEX ou FACT). Um total de 1.086 pacientes foram inscritos: febuxostat 80 mg QD (n=649), febuxostat120 mg QD (n=292) e allopurinol 300/100 mg QD (n=145). Cerca de 69 % dos pacientes não necessitaram de nenhuma alteração de tratamento para alcançar um tratamento final estável. Pacientes que tiveram 3 níveis consecutivos de AAS >6,0 mg/dL foram retirados.
Níveis de urina de soro foram mantidos ao longo do tempo (ou seja, 91% dos pacientes em tratamento inicial com febuxostat 80 mg tinham AAS <6,0 mg/dL no mês 36).
Dados de três anos mostraram uma diminuição na incidência de crises de gota com menos de 4% dos pacientes que necessitaram de tratamento para uma crise (ou seja mais de 96% dos pacientes não necessitaram de tratamento para uma erupção) no Mês 16-24 e no Mês 30-36.
46% dos pacientes em tratamento final estável do febuxostato 80mg QD tinham resolução completa do tophus palpável primário da linha de base até a Visita Final.
Estudo FOCUS (TMX-01-005) foi um estudo de 5 anos Fase 2, aberto, multicêntrico, de extensão de segurança para pacientes que tinham completado o febuxostato 4 semanas de dosagem dupla cega no estudo TMX-00-00-004. 116 pacientes foram inscritos e receberam inicialmente o febuxostato 80 mg QD. 62% dos pacientes não necessitaram de ajuste da dose para manter a AAS <6,0 mg/dL e 38% dos pacientes necessitaram de ajuste da dose para alcançar uma dose final estável.
A proporção de pacientes com níveis séricos de ureia de <6.0 mg/dL (357 μmol/L) na visita final foi superior a 80% (81-100%) em cada dose de febuxostato.
Durante os estudos clínicos da fase 3, foram observadas anormalidades leves no teste de função hepática em pacientes tratados com febuxostato (5,0%). Estas taxas foram semelhantes às taxas relatadas no allopurinol (4,2%) (ver Precauções). Valores aumentados de TSH (>5,5 μIU/mL) foram observados em pacientes em tratamento de longo prazo com febuxostat (5,5%) e pacientes com alopurinol (5,8%) nos estudos de extensão de longo prazo com rótulo aberto (ver Precauções).
Estudos de Pós-Marketing de Longo Prazo: O Estudo CARES (TMX-67_301) foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, sem inferioridade, comparando resultados de CV com febuxostato versus alopurinol em pacientes com gota e um histórico de doença CV importante, incluindo IM, hospitalização por angina instável, procedimento de revascularização coronária ou cerebral, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório hospitalizado, doença vascular periférica ou diabetes mellitus com evidência de doença microvascular ou macrovascular. Para atingir AMS inferior a 6 mg/dL, a dose de febuxostat foi titulada de 40 mg a 80 mg (independentemente da função renal) e a dose de allopurinol foi titulada em incrementos de 100 mg de 300 a 600 mg em pacientes com função renal normal e insuficiência renal leve e de 200 a 400 mg em pacientes com insuficiência renal moderada.
O desfecho primário em CARES foi o tempo para a primeira ocorrência de MACE, um composto de IM não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, morte do CV e angina instável com revascularização coronariana urgente.
Os desfechos (primário e secundário) foram analisados de acordo com a análise de intenção de tratamento (ITT), incluindo todos os sujeitos que foram randomizados e receberam pelo menos uma dose de medicação de estudo duplo-cego.
Todos 56,6% dos pacientes interromperam o tratamento do estudo prematuramente e 45% dos pacientes não completaram todas as visitas ao estudo.
No total, 6.190 pacientes foram acompanhados por uma mediana de 32 meses e a mediana do tempo de exposição foi de 728 dias para os pacientes do grupo febuxostat (n 3098) e 719 dias no grupo allopurinol (n 3092).
O desfecho primário da MACE ocorreu em taxas semelhantes nos grupos de tratamento com febuxostat e alopurinol (10,8% vs. 10,4% dos pacientes, respectivamente; razão de risco 1,03; intervalo de confiança de 95% repetido bilateralmente 0,89-1,21).
Na análise dos componentes individuais da MACE, a taxa de mortes por CV foi maior com febuxostat do que com alopurinol (4,3% vs. 3,2% dos pacientes; FC 1,34; IC 95% 1,03-1,73). A morte súbita cardíaca foi a causa mais comum de morte por CV no grupo febuxostat (83 de 3.098; 2,7%) em comparação ao grupo alopurinol (56 de 3.092; 1,8%). A plausibilidade biológica da morte por CV associada ao febuxostato não é clara. As taxas dos outros eventos de MACE foram semelhantes nos grupos febuxostat e alopurinol, ou seja, IM não-fatal (3,6% vs. 3,8% dos pacientes; FC 0,93; IC 95% 0,72-1,21), AVC não-fatal (2,3% vs. 2,3% dos pacientes; FC 1,01; IC 95% 0,73-1,41) e revascularização urgente devido à angina instável (1,6% vs. 1,8% dos pacientes; FC 0,86; IC 95% 0,59-1,26). A taxa de mortalidade por todas as causas também foi maior com o febuxostat do que com o alopurinol (7,8% vs. 6,4% dos pacientes; FC 1,22; IC 95% 1,01-1,47), o que foi impulsionado principalmente pela maior taxa de mortes por CV nesse grupo (ver Precauções).
Taxas de internação por insuficiência cardíaca, internações hospitalares por arritmias não associadas a isquemia, eventos tromboembólicos venosos e internação por ataques isquêmicos transitórios foram comparáveis para febuxostat e alopurinol.
Farmacocinética: Em indivíduos saudáveis, as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) e a área sob a curva temporal de concentração plasmática (AUC) do febuxostato aumentaram de forma proporcional à dose, seguindo doses únicas e múltiplas de 10 mg a 120 mg. Para doses entre 120 mg e 300 mg, é observado um aumento maior que a dose proporcional da AUC para o febuxostato. Não há acúmulo apreciável quando doses de 10 mg a 240 mg são administradas a cada 24 horas. O Febuxostat tem uma semi-vida média aparente de eliminação terminal (t1/2) de aproximadamente 5 a 8 horas.
Análises farmacocinéticas/farmacodinâmicas da população foram realizadas em 211 pacientes com hiperuricemia e gota, tratados com Febuxostat 40-240 mg QD. Em geral, os parâmetros farmacocinéticos do febuxostat estimados por essas análises são consistentes com os obtidos de indivíduos saudáveis, indicando que indivíduos saudáveis são representativos para avaliação farmacocinética/farmacodinâmica na população de pacientes com gota.
Absorção: Febuxostat é rapidamente (tmax de 1,0-1,5 h) e bem absorvido (pelo menos 84%). Após uma ou várias doses orais de 40 mg, 80 mg e 120 mg uma vez por dia, o Cmax é aproximadamente 1,5-1,6 μg/mL, 2,8-3,2 μg/mL e 5,0-5,3 μg/mL, respectivamente. A biodisponibilidade absoluta da formulação do comprimido de febuxostato não foi estudada.
Seguindo múltiplas doses orais de 80 mg uma vez ao dia ou uma única dose de 120 mg com uma refeição rica em gordura, houve uma diminuição de 49% e 38% em Cmax e uma diminuição de 18% e 16% em AUC, respectivamente. No entanto, não foi observada uma alteração clinicamente significativa na diminuição percentual da concentração sérica de ácido úrico onde foram testados (80 mg dose múltipla). Assim, o Feburic pode ser tomado sem considerar os alimentos.
Distribuição: O volume aparente de distribuição em estado estável (Vss/F) do febuxostato varia de 29 a 75 L após doses orais de 10-300 mg. A ligação da proteína plasmática do febuxostato é de aproximadamente 99.2%, (principalmente para a albumina), e é constante na faixa de concentração alcançada com doses de 40 e 80 mg. A ligação das proteínas plasmáticas dos metabolitos activos varia de cerca de 82% a 91%.
Biotransformação: O Febuxostat é amplamente metabolizado por conjugação via sistema enzimático de glucuronosiltransferase difosfato de uridina (UDPGT) e oxidação via sistema de citocromo P450 (CYP). Foram identificados quatro metabolitos hidroxil farmacologicamente ativos, dos quais três ocorrem no plasma de humanos. Estudos in vitro com microsomas hepáticos humanos mostraram que esses metabolitos oxidativos foram formados principalmente por CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ou CYP2C9 e o glucuronido febuxostato foi formado principalmente por UGT 1A1, 1A8, e 1A9.
Eliminação: O febuxostato é eliminado tanto por vias hepáticas como renais. Após uma dose oral de 80 mg de febuxostato marcado com 14C, aproximadamente 49% da dose foi recuperada na urina como febuxostato inalterado (3%), o glucuronato de acilo da substância ativa (30%), seus conhecidos metabólitos oxidativos e seus conjugados (13%), e outros metabólitos desconhecidos (3%). Além da excreção urinária, aproximadamente 45% da dose foi recuperada nas fezes como o febuxostato inalterado (12%), o glucuronato de acilo da substância ativa (1%), seus conhecidos metabólitos oxidativos e seus conjugados (25%), e outros metabólitos desconhecidos (7%).
Renal impairment: Em um estudo farmacocinético fase I dedicado, após doses múltiplas de 80 mg de febuxostato em pacientes com comprometimento renal leve, moderado ou grave, o Cmax do febuxostato não se alterou, em relação a indivíduos com função renal normal. A média da AUC total do febuxostato aumentou aproximadamente 1,8 vezes, de 7,5 μg-h/mL no grupo de função renal normal para 13,2 μg-h/mL no grupo de disfunção renal grave. A Cmax e a CUA dos metabólitos ativos aumentaram até 2 e 4 vezes, respectivamente. Entretanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.
Baseado na análise farmacocinética populacional, após doses múltiplas de 40 mg ou 80 mg de febuxostat, os valores médios de clearance oral (CL/F) do febuxostat em pacientes com gota e insuficiência renal leve (n=334), moderada (n=232) ou grave (n=34) foram reduzidos em 14%, 34% e 48%, respectivamente, em comparação com pacientes com função renal normal (n=89). Os valores medianos correspondentes da AUC do febuxostato em estado estacionário em pacientes com insuficiência renal foram aumentados em 18%, 49% e 96% após dose de 40 mg e 7%, 45% e 98% após dose de 80 mg, respectivamente, em comparação com pacientes com função renal normal.
Imparidade hepática: Após doses múltiplas de 80 mg de febuxostat em pacientes com comprometimento hepático leve (Child-Pugh Classe A) ou moderado (Child-Pugh Classe B), o Cmax e AUC do febuxostat e seus metabólitos não se alteraram significativamente em relação aos indivíduos com função hepática normal. Não foram realizados estudos em pacientes com comprometimento hepático grave (Child-Pugh Classe C).
Age: Não foram observadas alterações significativas na AUC do febuxostato ou seus metabólitos após múltiplas doses orais do febuxostato em idosos, em comparação com indivíduos mais jovens e saudáveis.
Gênero: Após doses orais múltiplas de febuxostato, o Cmax e a AUC foram 24% e 12% mais altos nas mulheres do que nos homens, respectivamente. Entretanto, Cmax e AUC com correção de peso foram semelhantes entre os sexos. Nenhum ajuste de dose é necessário baseado no sexo.
Toxicologia: Dados de segurança pré-clínica: Efeitos em estudos não clínicos foram geralmente observados em exposições acima da exposição humana máxima.
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade: Estudos de carcinogenicidade de dois anos foram realizados em ratos F344 e ratos B6C3F1. O aumento do papiloma celular de transição e carcinoma da bexiga urinária foi observado em 24 mg/kg (25 vezes a exposição plasmática humana na dose máxima recomendada de 80 mg/dia) e 18,75 mg/kg (12,5 vezes a exposição plasmática humana em 80 mg/dia) em ratos machos e fêmeas, respectivamente. As neoplasias urinárias da bexiga foram secundárias à formação de cálculos no rim e bexiga urinária.
Uma bateria padrão de teste de genotoxicidade não revelou nenhum efeito genotóxico biologicamente relevante para o febuxostato.
O febuxostato em doses orais de até 48 mg/kg/dia não teve efeito sobre a fertilidade e desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas.
Não houve evidência de comprometimento da fertilidade, efeitos teratogênicos ou danos ao feto devido ao febuxostato. Houve alta dose de toxicidade materna acompanhada por uma redução no índice de desmame e desenvolvimento reduzido da descendência em ratos em aproximadamente 4,3 vezes a exposição humana. Estudos teratológicos, realizados em ratos grávidos em aproximadamente 4,3 vezes e coelhos grávidos em aproximadamente 13 vezes a exposição humana não revelaram nenhum efeito teratogênico.