When you get an infection, your immune system responds with an influx of inflammatory cells that target the underlying bacteria or virus. Estas células imunitárias migram do seu sangue para o tecido infectado de modo a libertar um cocktail de proteínas pró-inflamatórias e ajudar a eliminar a ameaça infecciosa.
Durante esta resposta inflamatória, a barreira dos vasos sanguíneos torna-se “com fugas”. Isto permite um influxo ainda mais rápido de células imunitárias adicionais. Assim que a infecção se resolve, a resposta arrefece, a entrada de células imunitárias diminui gradualmente e a integridade da barreira dos vasos sanguíneos é restaurada.
Mas se a infecção for tão grave que ultrapasse a resposta imunológica ou se o paciente for incapaz de restaurar a barreira dos vasos sanguíneos, o fluido sai dos vasos sanguíneos e começa a derramar para o tecido. Esta “fuga” é o que pode fazer com que a pneumonia se transforme em síndrome de desconforto respiratório agudo. A SDRA, segundo minha estimativa, afeta centenas de milhares de pessoas a cada ano em todo o mundo. Nos EUA, cerca de 190.000 pessoas desenvolvem SDRA a cada ano e tem uma taxa de mortalidade de até 40%. Em pessoas com Ebola, esta fuga também é frequentemente mortal, causando graves quedas da pressão arterial e choque.
Novas terapias para corrigir a fuga dos vasos sanguíneos em pacientes que sofrem de doenças potencialmente fatais, como a síndrome do desconforto respiratório agudo e as infecções pelo vírus Ebola, têm o potencial de salvar muitas vidas.
O que é a SDRA?
Pneumonia grave pode levar à síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), uma complicação em que a fuga maciça de vasos sanguíneos no pulmão leva à acumulação de fluidos, que cobre as células que trocam oxigénio e dióxido de carbono. Os pacientes geralmente necessitam de ventiladores mecânicos para forçar o oxigénio nos pulmões a fim de sobreviver.
A pneumonia é uma das causas mais comuns de SDRA, mas qualquer infecção e inflamação generalizada que seja suficientemente grave para causar vazamento maciço dos vasos sanguíneos pulmonares pode causar a síndrome.
Para pessoas com tratamento da SDRA, as opções além dos ventiladores e do tratamento da infecção subjacente são limitadas. E a supressão do sistema imunológico para tratar essa vazamento pode deixar os pacientes vulneráveis à infecção.
Uma nova opção de tratamento
Mas e se tivermos como alvo específico a vazamento dos vasos sanguíneos? Nossa pesquisa identificou uma via sensível ao oxigênio nas células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos dos pulmões. A estanqueidade ou aperto da barreira dos vasos sanguíneos depende da presença de junções entre essas células. Estas junções precisam de duas proteínas específicas para funcionar correctamente. Uma chama-se VE-cadherina e é um elemento chave para a construção das junções. A outra chama-se VE-PTP e ajuda a garantir que a VE-cadherina permanece na superfície celular onde pode formar as junções com as células vizinhas.
Quando as células endoteliais estão inflamadas, estas junções quebram-se e os vasos sanguíneos tornam-se com fugas. Isto leva as células a ativar um caminho através dos Fatores Induciáveis de Hipóxia (HIFs), que geralmente são mobilizados em resposta ao baixo stress de oxigênio. No coração, as vias HIF são ativadas durante um infarto do miocárdio ou um longo estreitamento dos vasos sanguíneos do coração para melhorar a sobrevivência das células cardíacas e iniciar o crescimento de novos vasos sanguíneos.
Descobrimos que um tipo de HIF (chamado HIF2α) era protetor nas células dos vasos sanguíneos pulmonares. Quando foi ativada, ela aumentava os níveis das proteínas que suportam as junções entre as células pulmonares e reforçava a barreira dos vasos sanguíneos. Mas, em muitos pacientes, essa ativação pode não começar logo o suficiente para prevenir a SDRA.
A boa notícia é que podemos activar este factor antes que o fluido pulmonar se acumule e antes que os baixos níveis de oxigénio se instalem. Usando uma droga, ativamos HIF2α em condições normais de oxigênio, que “enganou” as células para iniciar sua resposta protetora de baixo nível de oxigênio e apertar a barreira dos vasos sanguíneos. Ratos tratados com uma droga de activação HIF2α tiveram taxas de sobrevivência substancialmente mais elevadas quando expostos a toxinas bacterianas ou bactérias que causam a SDRA.
Medicamentos semelhantes já foram usados em pequenos ensaios clínicos para aumentar a produção de eritrócitos em pacientes anémicos. Isto significa que activar HIF2α é provavelmente seguro para uso humano e pode de facto tornar-se uma estratégia viável na SDRA. Entretanto, a eficácia e segurança dos medicamentos que ativam HIF2α ainda tem que ser testada em humanos com grupos de controle placebo adequados.
Pode isto tratar o Ebola?
O vírus Ebola é um vírus hemorrágico e também é conhecido por induzir a quebra das barreiras dos vasos sanguíneos. Na verdade, são estes vazamentos nos vasos sanguíneos que tornam a doença tão mortal. Devido à fuga de fluido e sangue dos vasos sanguíneos para os tecidos, os níveis de fluido e sangue dentro dos vasos sanguíneos diminuem para níveis criticamente baixos, causando quedas de pressão sanguínea e, por fim, choque. Um grupo de pesquisadores na Alemanha relatou recentemente o uso de um medicamento experimental (um peptídeo) desenvolvido para o tratamento de vazamento vascular em um médico de 38 anos que contraiu Ébola na Serra Leoa e foi transportado por via aérea para a Alemanha. Os pesquisadores receberam uma isenção de uso compassivo para o medicamento e o paciente se recuperou.
Este é apenas um relato de caso único e é impossível saber se o paciente teria se recuperado bem sem o tratamento experimental de vazamento vascular, mas isso destaca o papel potencial dos fármacos que tratam o vazamento de vasos sanguíneos em pacientes com Ébola.