Nascido em Potsdam em 3 de agosto de 1770, Frederick William III sucedeu seu pai, Frederick William II, como rei da Prússia em 1797. Ele começou seu reinado enviando as amantes e favoritas de seu pai, e ele fez saber que pretendia levantar todas as restrições existentes à religião, abolir a censura e melhorar a condição dos camponeses. Logo, porém, ele recuou diante da oposição da nobreza prussiana conservadora.
Durante a Guerra da Segunda Coligação contra a França, Frederick William agarrou-se a uma neutralidade perigosa e cada vez mais isolada. Quando finalmente a Prússia se juntou à Terceira Coligação, apenas colheu a derrota catastrófica de Jena (1806). Na subsequente Paz de Tilsit (1807), todos os territórios polacos e ocidentais da Prússia – através de metade da sua massa terrestre – foram rendidos. Este desastre revelou a posição vulnerável de uma Prússia cercada por vizinhos mais populosos e poderosos e assim deu ímpeto às reformas centralizadoras realizadas pelos ministros de Frederick William. Essas reformas permitiram à Prússia reentrar na guerra contra Napoleão em 1813. Na história alemã esta renovação da guerra é conhecida como Guerra de Libertação, devido à representação explícita por parte do governo prussiano de que estava lutando para limpar o solo alemão do invasor estrangeiro. Em 1815 o Congresso de Viena concedeu certas novas terras à Prússia e restaurou a maior parte de seus territórios perdidos.
Apesar de seus numerosos apelos ao patriotismo e até mesmo ao nacionalismo alemão durante a guerra, Frederico Guilherme juntou-se ao partido reacionário que surgiu durante o Congresso de Viena. Ele recusou-se a honrar sua promessa de dar à Prússia uma constituição e ordenou a prisão de numerosos liberais que se haviam deixado aprisionar numa revelação descuidada de sua filosofia política. Os últimos anos de seu reinado foram marcados por uma reação não diminuída. As únicas realizações positivas foram a união das igrejas luteranas e calvinistas prussianas (1817), reflexo da crescente preocupação do rei com as questões religiosas, e o estabelecimento de uma união aduaneira do norte da Alemanha (1834), um passo que facilitaria a extensão do domínio político prussiano sobre esta área cerca de 3 décadas depois. Frederico Guilherme III morreu em Berlim, em 7 de junho de 1840.