Frontiers in Endocrinology

Introduction

Prolactinomas, um dos adenomas pituitários que sintetizam a prolactina (PRL), são responsáveis por até 45% de todos os adenomas pituitários e estão altamente associados com sintomas segundo a hiperprolactinemia na prática clínica (1). Em pacientes com prolactinomas, os sintomas mais comuns são galactorréia ou distúrbios menstruais em mulheres, assim como perda de libido e disfunção erétil em homens (2). De acordo com o tamanho do tumor, os prolactinomas são classificados como microprolactinoma (<10 mm de diâmetro) ou macroprolactinoma (≥10 mm de diâmetro). Os microprolactinomas apresentam secreção relativamente baixa de LRP e melhor prognóstico, enquanto os macroprolactinomas estão mais frequentemente associados a dificuldades particulares no manejo devido à sua alta secreção de LRP e comportamentos biológicos agressivos (3, 4).

Na prática clínica, os agonistas dopaminérgicos (DAs) são recomendados como terapia de primeira linha para pacientes com prolactinomas para controlar o volume tumoral, normalizar a secreção de LRP, aliviar sintomas neurológicos e restaurar as funções normais da hipófise (5-7). Os tratamentos cirúrgicos são considerados como terapia de segunda linha apenas para pacientes que não podem tolerar altas doses de DNA ou que não são responsivos à administração de DNA (5). Os tratamentos medicamentosos de longa duração na forma de ADC, incluindo bromocriptina (BRC) e cabergolina (CAB), são altamente eficazes para inibir a proliferação do tumor na maioria dos casos (8). No entanto, há muitos pacientes que são refratários ou intolerantes às terapias médicas. A recidiva da hiperprolactinemia após a retirada do tratamento medicamentoso tem sido observada em vários estudos (9-11). Pior ainda, os efeitos adversos da AVD nas válvulas cardíacas também despertaram muita atenção mais recentemente (12, 13). Até o momento, os tratamentos cirúrgicos são escolhidos como terapias de primeira linha apenas em condições especiais como apoplexia tumoral pituitária, deterioração visual aguda, hipertensão craniana ou após considerar a preferência do paciente (14, 15). Com base no fato de que as modernas técnicas neurocirúrgicas para abordagens neurocirúrgicas da hipófise têm sido notavelmente desenvolvidas nas últimas décadas, especialmente o desenvolvimento da cirurgia transesfenoidal endoscópica, o nível normalizado de PRL e a função gonadal restaurada após a ressecção completa do tumor têm sido mostrados em casos emergentes com complicações graves pouco freqüentes (16-18).

Embora seja bem aceito que os prolactinomas respondem bem ao tratamento com DAs e a normalização do nível de PRH possa ser alcançada na maioria dos pacientes durante intervenção de longo tempo, a recorrência da hiperprolactinemia em alta porcentagem de pacientes havia sido observada após a retirada de drogas em diferentes estudos. Buscando o melhor prognóstico para pacientes com prolactinomas, as estratégias terapêuticas ideais ainda estão em discussão e podem representar dificuldades para os clínicos. Para dar recomendações baseadas em evidências para os trabalhadores clínicos, realizamos uma meta-análise para comparar a eficácia na normalização a longo prazo da PRL entre o tratamento médico primário e o tratamento cirúrgico primário em pacientes com prolactinomas. Nosso objetivo é proporcionar uma chance de remissão a longo prazo para microprolactinoma e macroprolactinoma.

Métodos

Este artigo foi escrito seguindo as diretrizes dos itens Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) (19).

Eligibility Criteria

1. Pacientes com certo diagnóstico de microprolactinoma ou macroprolactinoma. Não houve restrições quanto à idade e sexo.

2. Pacientes receberam tratamentos de ADA (limitados a BRC e CAB) ou tratamentos cirúrgicos com várias abordagens como terapia de primeira linha foram incluídos. Pacientes que tiveram tratamento com ADC antes da cirurgia foram excluídos do grupo cirúrgico. Pacientes que tiveram tratamento por rádio ou cirúrgico antes da intervenção da ADA foram excluídos do grupo de medicamentos.

3. Grupo de medicamentos:

(1) O tempo de duração do tratamento foi de pelo menos 2 anos e a normalização do PRL deve ser confirmada por dados sólidos durante o tratamento (5).

(2) O período de acompanhamento do paciente foi de pelo menos 12 meses após a retirada do medicamento. Foram excluídas as pacientes que engravidaram durante esse período. A taxa de remissão após a retirada da ADA deve ser informada ou pode ser calculada.

(3) Informações extras, como sexo, idade, dose média de ADA e PRL médio antes do tratamento devem ser fornecidas.

Grupo cirúrgico:

(1) O período de acompanhamento da paciente foi de pelo menos 12 meses após a cirurgia. A taxa de remissão de longo prazo deve ser relatada ou calculada.

(2) A manutenção do AD após a cirurgia deve ser mencionada se necessário.

(3) Informações extras como sexo, idade, dose média do AD e PRL médio antes da cirurgia devem ser fornecidos. É melhor se a taxa de remissão de curto prazo imediatamente após a cirurgia foi relatada.

4. Resumimos todos os tipos de estudos, incluindo relatos de casos com pelo menos 3 sujeitos.

Estratégia de pesquisa

As seguintes bases de dados foram pesquisadas para identificar artigos abordando prolactinomas tratados por estratégias médicas ou cirúrgicas: Medline/PubMed, EMBASE/Ovid, e Web of Science. As pesquisas foram realizadas em julho de 2018, usando “prolactinoma”, “adenoma pituitário secretor de prolactina”, “hiperprolactinemia”, “tratamento médico”, “agonista dopaminérgico” e “tratamento cirúrgico” como frases-chave em várias combinações. A estratégia de pesquisa foi modificada para se adequar a cada base de dados. Não impusemos nenhuma restrição linguística. Também realizamos uma pesquisa manual de listas de referência de cada artigo alvo para adquirir estudos adicionais relacionados. A fim de identificar estudos clínicos relevantes em andamento, também foi realizada uma pesquisa extra em ClinicalTrials.gov.

Study Extraction

Qianquan Ma (Primary reviewer) e Jun Su (secondary reviewer), independentemente, selecionamos os títulos e resumos de cada artigo encontrado no procedimento de pesquisa e obtivemos versões de texto completo de todos os estudos potencialmente elegíveis. Uma vez que os artigos de texto completo foram recuperados, os revisores verificaram novamente os estudos e aplicaram critérios de elegibilidade para excluir ainda mais artigos. Todas as discordâncias receberam consenso final após várias discussões sérias entre os revisores. Nos casos em que os estudos forneceram informações limitadas sobre o resultado da intervenção ou pós-tratamento, os autores foram contatados para fornecer dados em detalhes. A extração completa dos dados na folha de extração de dados foi completada após os revisores identificarem independentemente os casos de cada artigo alvo e chegarem a um acordo final. A ficha de extração de dados continha as seguintes informações sobre pacientes inscritos, intervenções terapêuticas, resultados clínicos e medidas de qualidade do estudo.

Análise Estatística

Dados são apresentados como frequências, como média ± desvio padrão ou como mediana (intervalo). O teste de Kolmogorov-Smirnov de 1 amostra foi realizado para examinar se as amostras se distribuíam normalmente. As diferenças de sexo, idade, nível médio de PRL antes do tratamento e taxa de remissão de longo prazo foram estimadas pelo teste Mann-Whitney-U. As parcelas florestais foram realizadas utilizando o software R versão 3.4.0 e o pacote “Meta. Todas as outras análises estatísticas foram realizadas utilizando o software estatístico comercial (IBM SPSS Statistics 24.0). Um valor de P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Resultados da pesquisa

Resultados da nossa estratégia de pesquisa são mostrados na Figura 1. Publicações potencialmente relevantes foram identificadas através da pesquisa bibliográfica de múltiplas bases de dados antes de julho de 2018. Com base na rápida digitalização dos títulos e resumos dos artigos, identificamos 76 artigos como potenciais alvos para uma análise mais completa do texto. Havia 8 artigos sem texto completo e a maioria deles foi registrada exclusivamente na base de dados EMBASE. Após avaliação com critérios de elegibilidade em detalhes, 13 publicações com total de 809 pacientes foram incluídas na meta-análise final (9-11, 20-29). Detalhes dos 13 artigos estão resumidos na Tabela 1.

Resultados de Intervenções Clínicas

Para avaliar as fontes potenciais de heterogeneidade, realizamos o teste Mann-Whitney-U para fatores entre a coorte de medicamentos e a coorte cirúrgica. Não foram encontradas diferenças estatísticas em idade, sexo e níveis de PRL pré-tratamento (Tabela 1).

Medicação vs. Cirurgia como Tratamento de Primeira Linha na Taxa de Remissão a Longo Prazo de Todos os Prolactinomas

Devido à alta heterogeneidade do tamanho do efeito na coorte de medicação (I2 = 70%, P < 0,01), modelo de efeitos aleatórios foi utilizado para meta-análise. Os resultados são mostrados na Figura 2. A taxa de remissão a longo prazo foi de 52% (IC 95%: 0,43-0,61) em pacientes tratados com DAs quando comparada com 88% (IC 95%: 0,82-0,92). Uma diferença significativa foi encontrada entre os dois grupos (P = 0,001), Tabela 2.

Medicação vs. Cirurgia como Tratamento de Primeira Linha na Taxa de Remissão a Longo Prazo de Microprolactinomas

Alta heterogeneidade também foi detectada na coorte de medicação (I2 = 61%, P = 0,03), por isso escolhemos o modelo de efeitos aleatórios para análise. Os resultados da Figura 3 indicaram maior taxa de remissão de longo prazo na coorte cirúrgica, 91% (IC 95%: 0,84-0,95) do que na coorte DAs, 60% (IC 95%: 0,50-0,69). Entretanto, diferença significativa foi mostrada na Tabela 2 (P = 0,002).

Medicação vs. Cirurgia como Tratamento de Primeira Linha na Taxa de Remissão a Longo Prazo de Macroprolactinomas

Não foi encontrada heterogeneidade nos estudos (I2 = 0%, P = 0,45; I2 = 0%, P = 0,74). O modelo de efeito aleatório foi analisado para esta pesquisa. Os dados da Figura 4 mostraram resultados consistentes com todos os microprolactinomas e microprolactinomas. Foram identificados melhores prognósticos na coorte cirúrgica, 77% (IC 95%: 0,66-0,86) do que na coorte medicamentosa, 43% (IC 95%: 0,36-0,49). Há também diferença significativa mostrada na Tabela 2 (P = 0,003).

Risco de Bias

A influência de um único estudo no risco global foi avaliada graficamente usando parcelas de funil. A forma do funil com o ápice próximo à simetria, o que indicou que nenhum estudo teve um grande impacto nos resultados. Entretanto, o número relativamente baixo de publicações na coorte cirúrgica pode levar a um risco de viés. Os estudos não disponíveis sem o texto completo podem ser outra razão para o risco de viés.

Discussão

Os tratamentos mais comumente recomendados para prolactinomas são a CAB e o BRC. Ambos os medicamentos são caracterizados por ativar o receptor de dopamina expresso em células de prolactinoma, portanto causam morte celular, diminuem o metabolismo celular e inibem a produção e secreção de PRL (30, 31). Foi demonstrado que a BAC é mais eficaz e melhor tolerada que a CRB com menor freqüência de dosagem (32, 33). No entanto, em pacientes com tratamento com DAs a longo prazo, exceto os conhecidos efeitos adversos como dor de cabeça, tonturas, náuseas e vômitos, a preocupação com o aumento do risco de anormalidades da válvula cardíaca também surgiu recentemente (34, 35). Apesar de a administração de AAD ter sido aplicada em pacientes com prolactinomas com grande sucesso, muitos pacientes foram relatados a experimentarem a recorrência da hiperprolactinemia após a retirada das drogas, mesmo que preenchessem critérios rigorosos de descontinuação durante a duração do tratamento (9, 10, 25). Obtendo tratamento suficiente para a hiperprolactinemia durante 2 anos com nível normalizado de PRL e redução óbvia da massa tumoral (50% ou mais), ainda há possibilidades de recorrência da hiperprolactinemia após a retirada das drogas, o que sugere que o tratamento medicamentoso não pode garantir uma remissão a longo prazo mesmo em respondedores de terapias com DAs. Até o momento, a cirurgia da hipófise é aceita como tratamento de segunda linha em não-respondedores à terapia médica ou naqueles que não podem tolerar os efeitos colaterais dos DAs. Também é considerada como terapia de primeira linha em condições especiais como hemorragia intratumoral ou apoplexia (36). Dado o crescimento avançado da neurocirurgia moderna, especialmente o desenvolvimento de técnicas transsfenoidais endoscópicas, é possível alcançar uma maior extensão da ressecção e uma maior segurança através do maior campo de visualização durante as operações. O acesso endoscópico oferece uma ressecção mais eficaz e segura do tecido tumoral com uma visão superior de perto e uma visão ampliada dentro da área cirúrgica. Desta forma, é possível identificar e preservar mais tecido nervoso normal durante a manipulação (37). Maiores taxas de restauração hormonal e melhora visual e menor incidência de complicações pós-operatórias indicam que a cirurgia pituitária moderna eficaz pode ser uma estratégia alternativa para o manejo dos prolactinomas (21, 38). Além disso, evidências mostraram que as taxas de cura cirúrgica são menores nos pacientes que receberam tratamento de ADA antes da operação, possivelmente devido à fibrose tumoral induzida pela droga (39, 40). Nesta perspectiva, temos razões para considerar, entre medicação e cirurgia, que é a escolha ótima para prolactinomas, particularmente para pacientes com microprolactinomas e baixo PRL.

Para comparar diretamente as taxas de remissão a longo prazo do tratamento com medicação versus tratamento cirúrgico, realizamos uma meta-análise em pacientes que receberam cirurgia como terapia de primeira linha e em pacientes tratados com ADA como terapia de primeira linha. Na coorte de medicamentos, selecionamos pacientes que preenchiam os critérios de retirada de medicamentos, indicando que eram sensíveis aos DAs e alcançaram a normalização do nível de PRL nos procedimentos de tratamento. Portanto, pacientes com resistência ou intolerância às terapias medicamentosas foram excluídos deste estudo. Nosso objetivo neste estudo foi estimar o prognóstico em pacientes que aceitaram diferentes intervenções, portanto, a taxa de remissão a longo prazo foi a medida exclusiva. Surpreendentemente, os resultados desta análise conjunta mostraram que as taxas de remissão a longo prazo da coorte cirúrgica foram significativamente maiores não apenas nos prolactinomas em geral, mas também nos microprolactinomas e macroprolactinomas, respectivamente. Em nosso estudo, a taxa de remissão de 91% é ligeiramente maior do que as taxas de remissão cirúrgica relatadas anteriormente, de 82 a 86% para pacientes com microprolactinomas (41-44). A taxa de remissão de 77% é quase semelhante aos dados relatados para pacientes com macroprolactinomas, variando de 48 a 76% (45-47). Nenhum dos estudos em coorte cirúrgica mostrou mortalidade. Diabetes insípido transitório, rinorréia cerebrospinal, perda visual e paresia do nervo oculomotor e do nervo abdutor foram as principais morbidades nas baixas frequências. Hipocorticismo pós-operatório em poucos pacientes também foram registrados em alguns estudos. Embora o resultado clínico a longo prazo das terapias principalmente cirúrgicas tenha sido significativamente melhor do que o das terapias com DAs, a maioria dos estudos em nossa coorte cirúrgica mencionou a contribuição inigualável do tratamento DA para pacientes com nível descontrolado de PRL após a operação, o que demonstrou a necessidade de uma estratégia multiterapêutica em alguns casos. Considerando que cerca de 10-20% dos pacientes não respondem ao tratamento com DA em termos de normalização do LRP ou são intolerantes aos efeitos colaterais (48, 49), e esta parcela de pacientes foi excluída de nossa coorte medicamentosa, as taxas de remissão clínica total em pacientes tratados com DA como terapias de primeira linha devem ser ainda menores do que os resultados do nosso estudo. Além disso, outra pesquisa comprovou a conexão da alta taxa de remissão cirúrgica com os níveis de RRL pré-operatórios. Noventa e dois por cento dos pacientes com níveis de PRL pré-operatórios < 100 ng/ml e 75% dos pacientes com níveis de PRL pré-operatórios entre 101 e 200 ng/ml tiveram prognóstico clínico promissor, enquanto apenas 37% dos pacientes com níveis de PRL pré-operatórios >200 ng/ml obtiveram resultados cirúrgicos bem sucedidos (50). A este respeito, é razoável que o neurocirurgião experiente e prático recomende o manejo cirúrgico como opção primária para alcançar melhor prognóstico a longo prazo, especialmente em pacientes com microprolactinomas ou baixo nível de LPP pré-operatório. A manutenção ou não da ADA deve depender do nível de PRL pós-operatório.

Recentemente, alguns estudos também realizaram análises para comparar o impacto de duas estratégias no custo total do tratamento e na qualidade de vida de pacientes com prolactinomas. Dados sobre a análise de custo-efetividade revelaram que a medicação era mais cara e menos eficaz do que a cirurgia em pacientes jovens com microprolactinomas com expectativa de vida >10 anos (51). Outro estudo que realizou análise de sensibilidade e comprovou que a cirurgia foi um tratamento mais econômico para prolactinomas do que o manejo médico ou uma ampla gama de características dos pacientes (52). Enquanto isso, outros estudos mostraram que pacientes tratados cirurgicamente tinham uma qualidade de vida semelhante aos controles saudáveis (53), enquanto que a qualidade de vida é prejudicada nos pacientes tratados com AVD, especificamente devido ao aumento da ansiedade e depressão (54, 55).

Limitações

Limitação desta meta-análise deve ser mencionada. Em primeiro lugar, como poucos estudos têm sido publicados focando o tratamento cirúrgico de primeira linha dos prolactinomas, o número de pacientes na coorte cirúrgica foi muito menor do que o da coorte medicamentosa. Embora as taxas de remissão a longo prazo sejam muito maiores nos pacientes tratados com cirurgia, há possibilidades de existência de viés devido ao tamanho relativamente pequeno da amostra, especialmente no subgrupo de macroprolactinomas. O viés de publicação também pode existir a partir dos estudos originais. Em segundo lugar, os detalhes da administração de ADA pós-operatória na coorte cirúrgica não foram claros, portanto é impossível compararmos a dose exata e o tempo de duração em pacientes que recebem ADA após cirurgias e em pacientes que aceitam ADA como tratamento de primeira linha. Estas questões destacam a importância de avaliar o tratamento DA vs. cirurgia transsfenoidal no que diz respeito às taxas de remissão a longo prazo, efeitos adversos da droga e complicações cirúrgicas em um ensaio clínico randomizado entre pacientes com prolactinomas. Em terceiro lugar, como excluímos o grupo de pacientes que são intolerantes ou resistentes às terapias de DA em coorte médica, as taxas de remissão de longo prazo em nosso estudo não podem representar as taxas de remissão geral. As taxas de remissão geral em pacientes com tratamento medicamentoso devem ser ainda menores do que as do nosso estudo. Em quarto lugar, embora consideremos que a intervenção cirúrgica pode ser a primeira opção para os pacientes, há uma falta de padronização da indicação cirúrgica em nosso trabalho. Mais investigações são necessárias para identificar este tipo de informação em detalhe. Em quinto lugar, devido à limitação das informações detalhadas, os prolactinomas foram divididos apenas em subgrupos de micro e macro. A definição de prolactinomas gigantes não foi aplicada neste estudo, resultando na falta de completo entendimento deste tipo de prolactinomas invasivos. Mais investigações são necessárias para ilustrar a melhor estratégia terapêutica contra prolactinomas gigantes.

Conclusão

A cirurgia transsfenoidal moderna pode ser ótima em termos de taxa de remissão a longo prazo e assim parece ser uma estratégia alternativa razoável especialmente em pacientes com microprolactinomas. Além disso, as intervenções cirúrgicas também são relatadas para beneficiar os custos econômicos e a qualidade de vida dos pacientes. Após receber tratamento cirúrgico de primeira linha, a administração de AVD deve ser considerada com base no nível de PRL pós-operatório para alcançar os melhores resultados clínicos.

Author Contributions

QM, JS, e QL conceberam e desenharam os experimentos. QM, JS, YL, e ML realizaram os experimentos. YL, JW, e QM analisaram os dados. QM, JW, JS, e WL escreveram o manuscrito. QL supervisionou todo o trabalho. QM, JS, YL, JW, WL, ML e QL deram a aprovação final para a versão a ser publicada.

Funding

Este trabalho foi apoiado por subsídios do Programa Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento de Tecnologia Chave do Ministério da Ciência e Tecnologia da China (subsídio número 2014BAI04B01) e da Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (subsídio número 31771630).

Conflict of Interest Statement

Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Acknowledgments

Todos os colaboradores deste estudo estão incluídos na lista de autores.