Frontiers in Neurology

Chronic Traumatic Encephalopathy (CTE) is a distinctive tau-protein associated neurodegenerative disease. Tem havido um aumento do diagnóstico de CTE em atletas, especialmente jogadores de futebol americano, bem como em veteranos militares em cenários de combate (1, 2). Embora o TCT tenha sido reconhecido publicamente há relativamente pouco tempo, foi descrito pela primeira vez como síndrome do “bêbado por socos” em um artigo clássico de Martland et al. (3). O relatório foi focado em uma série de boxeadores que haviam sofrido golpes de cabeça repetitivos ao longo de suas carreiras, e estavam apresentando tanto sintomas psiquiátricos quanto déficits graves de memória e neurocognitivos, análogos aos típicos pacientes com demência (3). A nomenclatura da doença evoluiu para “demência pugilistica” (4), e finalmente o TTC em 1949 (5).

TTC tem uma característica neuropatológica única, composta de acúmulo de tau fosforilizado (p-tau) em regiões sulcocitárias e peri-vasculares, microgliose e astrocitose. Essas alterações patológicas levam à neurodegeneração debilitante progressiva. Com base no padrão de progressão patológica, o TTC é dividido em quatro estágios respectivos (Figura 1). No estágio I do TTC, o cérebro parece grosseiramente normal, mas o p-tau é encontrado em um número finito de loci, freqüentemente nos corticais lateral e frontal, bem como nos vasos sanguíneos proximais a pequenos na profundidade dos sulcos. Pode haver um número escasso de emaranhados neurofibrilares (NFTs) e neurites no locus coeruleus. No estágio II, anormalidades macroscópicas localizadas podem ser notadas. Em cortes anatômicos grosseiros e neuroimagens, aumento dos ventrículos laterais, cavum septum pellucidum com ou sem fenestração, assim como palidez do locus coeruleus e substantia nigra são observados. Há múltiplos focos de p-tau dentro da profundidade do sulco, e há um padrão de propagação emergente. Na fase III, a maioria dos cortes patológicos grosseiros mostram anormalidades macroscópicas. Há perda global de peso cerebral, atrofia leve do lobo frontal e do lobo temporal, e dilatação dos ventrículos. Uma metade dos pacientes com TCT apresenta anormalidades septal, incluindo cavum septum pellucidum. A patologia do P-tau se espalha, envolvendo os corticais frontal, temporal, parietal e insular. Na fase IV, a redução do peso cerebral é dramática, e foram relatados pesos cerebrais de 1.000 g (comparado a 1.300-1.400 g em cérebros normais). Há atrofia profunda dos lobos temporais frontal e medial, bem como do tálamo anterior. Há também atrofia das vias de matéria branca. A maioria dos pacientes em estágio quatro apresenta anormalidades septal. A propagação do p-tau afeta a maioria das regiões, incluindo o córtex calcarino (7, 8). Anormalidades na proteína fosforilada 43 kDa TAR DNA binding protein (TDP-43) também são observadas na maioria dos pacientes com TCT. A patologia parenquimatosa do TDP-43 também é progressiva por natureza semelhante ao padrão anatômico de propagação do p-tau. A imunoreatividade da TDP-43 é encontrada em quase todos os casos de doença do estágio IV (7).

O fenótipo clínico do CTE ainda não foi claramente definido. Os parágrafos seguintes descrevem tentativas de caracterização dos sintomas de CTE nos vários estágios do processo da doença (Tabela 1). De acordo com a classificação de McKee, no estágio I, um paciente típico de TTC é assintomático, ou pode se queixar de leve déficit de memória a curto prazo e sintomas depressivos. Pode ser observada uma agressão leve. No estágio II, o humor e os sintomas comportamentais podem incluir explosões comportamentais e sintomas depressivos mais graves. No Estágio III, os pacientes normalmente apresentam mais déficits cognitivos, incluindo perda de memória, déficits de funcionamento executivo, disfunção visuoespacial e apatia. Na Etapa IV, os pacientes apresentam déficits de linguagem avançada, sintomas psicóticos incluindo paranóia, déficits motores e parkinsonismo.

Jordan et al. (10) foram um dos primeiros a caracterizar clinicamente a doença. Eles dividiram as apresentações clínicas dos TTC em três domínios: comportamental/psíquico, cognitivo e motor. O domínio comportamental e psiquiátrico incluiu agressão, depressão, apatia, impulsividade, delírios, incluindo paranóia e suicídio. O domínio cognitivo incluiu diminuição da atenção e concentração, déficits de memória, déficits de funcionamento executivo, disfunções visoespaciais, déficits de linguagem e demência. Finalmente, as características motoras consistiram em disartria, anormalidades de marcha, ataxia e incoordenação, espasticidade e características de parkinsonismo, como tremores. Com base nestas características clínicas, assim como na informação neuropatológica existente, foram definidos quatro subtipos diagnósticos, a saber: “Definitivo”, “Provável”, “Possível” e “Improvável” TCT.

Stern et al. (11), e relatos de casos relacionados (14, 15), diferiram em sua descrição de um paciente típico de TCT, conceituando a apresentação clínica em dois subtipos distintos. O primeiro subtipo apresentava principalmente alterações comportamentais e de humor, e o outro apresentava principalmente comprometimento cognitivo. A grande maioria dos subtipos de humor/comportamento desenvolveu déficits cognitivos à medida que a doença progredia. Entretanto, relativamente poucos pacientes do grupo cognitivo apresentaram alterações de humor ou comportamento durante o curso de sua doença. Em estudo de Stern et al. (11), os pacientes do grupo cognitivo tinham uma probabilidade significativamente maior de desenvolver demência. Eles também eram significativamente mais velhos no momento do diagnóstico, em comparação com os pacientes do grupo humor/comportamento. O subgrupo comportamental dos pacientes com TCT pode se assemelhar aos pacientes que sofrem de demência frontotemporal variante comportamental (bvFTD), o que torna o diagnóstico clínico mais desafiador. Entretanto, manifestações comportamentais típicas do bvFTD, como apatia e desinibição, muitas vezes não são observadas em pacientes com TCT (11, 16). Dada a heterogeneidade inerente ao bvFTD, bem como a natureza tauopática similar de ambas as doenças, a distinção entre bvFTD e TCT representa um desafio diagnóstico.

Para além dos sintomas comportamentais do TCT, a associação entre suicídio e TCT continua sendo um tópico sob escrutínio na literatura. Estudos anteriores, como a série de cinco atletas profissionais com diagnóstico confirmado de TCT relatado por Omalu et al. (17), sugeriram uma forte relação entre TCT e suicídio. Os autores sugeriram ainda que a etiologia do comportamento suicida/parasuicida na população de TCT poderia ser em parte devido à tauopatia na forma de emaranhados neurofibrilares e fios neuriticos em núcleos estratégicos do cérebro límbico, como o locus ceruleus. Maroon et al. (18), revisaram 153 casos de TCT patologicamente confirmados, publicados entre 1954 e 2013. Eles relataram que a prevalência de suicídios na população de TTC e mortes acidentais foi de 11,7 e 17,5%, significativamente maior que os níveis populacionais gerais de 1,5 e 4,8%, respectivamente (18). Proponentes da visão oposta sugerem que os suicídios têm sido relatados principalmente em estágios iniciais do TCT, e a associação entre progressão da doença e suicídio permanece pouco clara neste momento (19).

Em uma meta-análise de 158 estudos de casos de Gardner et al. (12), os sintomas clínicos de TCT foram divididos em sintomas de TCT “clássicos” vs. “modernos”, para fazer uma distinção entre uma descrição mais antiga de casos de TCT centrada principalmente em boxeadores, em comparação com uma descrição clínica mais evoluída que também se aplica a jogadores profissionais de futebol americanos. Enquanto que os sintomas “clássicos” do CTE tipicamente incluíam disartria, dificuldades de movimento, e posterior progressão para déficits de memória, o quadro “moderno” do CTE também incluía sintomas neuropsiquiátricos, tais como sintomas depressivos, paranóia, distanciamento e isolamento social, julgamento comprometido e agressão. Déficits cognitivos, como declínio de memória, disfunção executiva, linguagem e déficits no processamento de informações emergem mais tarde no decorrer do processo da doença (12).

Desde que a definição de TCE depende principalmente de características patológicas, existe um termo clínico alternativo de síndrome da encefalopatia traumática (EET) proposto por Montenigro et al. (13), descrevendo as seqüelas clínicas de TCE repetitivos. Os autores basearam esta classificação em uma revisão de 202 casos publicados. A ETE é um diagnóstico mais abrangente e pode ser subdividida em quatro subcategorias, incluindo a variante comportamental/moodística da ETE, variante cognitiva da ETE, variante mista da ETE e demência da ETE. O diagnóstico TES proposto foi baseado na existência de cinco critérios gerais, três características clínicas fundamentais e nove características de suporte. Usando biomarcadores existentes* (Tabela 1), foram propostos qualificadores diagnósticos adicionais, que incluíam “Provável”, “Possível” e “Improvável” TCE (9, 13). O diagnóstico TES proposto também continha qualificadores temporais e incluía “percurso progressivo”, “percurso estável” e “percurso desconhecido/inconsistente”. Se a apresentação clínica também incluiu sinais motores como parkinsonismo, o modificador “com características motoras” também foi adicionado.

À medida que nossa compreensão de TES cresce, há uma série de desafios e críticas que precisam ser tratadas. Uma hipótese como alternativa ao fenômeno CTE, é uma teoria da “reserva cognitiva” diminuída. A teoria afirma que o neurotrauma repetitivo leva a uma redução na reserva cognitiva e aceleração do desenvolvimento de um distúrbio neurodegenerativo subjacente (20, 21). Se esta teoria fosse verdadeira, implicaria que os TTC e AD estão no mesmo espectro neuropatológico. Esta asserção merece uma análise mais aprofundada. Similar ao AD, as isoformas de Tau em TTE também consistem na mistura de isoformas de três repetições (3R) e quatro repetições (4R). Entretanto, de acordo com um relatório recente de Falcon et al. (22), os filamentos de Tau extraídos do cérebro de pacientes com TCT também contêm uma região ß-helix única com uma cavidade hidrofóbica, que não está presente no cérebro de pacientes com DA. A cavidade contém um co-fator adicional que se pensa ter um papel funcional na propagação do tau. Falcon et al. (22) sugerem que a localização das inclusões de tau nas proximidades dos vasos sanguíneos, sugerem que os cofatores necessários para a montagem de tau podem cruzar a barreira cerebral do sangue após traumatismo craniano. Os autores argumentam ainda que o fato do trauma cerebral levar ao TCT apenas em um subgrupo da população lesada, pode estar relacionado ao maior nível de cofatores nos indivíduos mais suscetíveis. Esses co-fatores podem fornecer um alvo terapêutico para a prevenção da montagem e desenvolvimento de TCT após a lesão (22).

Uma teoria alternativa propõe que os sintomas psiquiátricos como depressão e raiva relatados em pacientes com TCT são independentes do processo da doença e são relatados de forma co-fundamentada. Os proponentes desta hipótese citaram estudos anteriores, como o relatado por Weir et al. (23), nos quais 1.063 ex-jogadores da NFL foram questionados se eles experimentaram episódios de raiva. Foi relatado que 30,7% dos jogadores com idades entre 30 e 49 anos, e 29,3% dos jogadores com idade igual ou superior a 50 anos, relataram episódios de raiva. No entanto, os autores também notaram que as medidas relatadas de raiva foram de facto inferiores às relatadas para a população geral dos EUA, que foi de 54,8% para homens entre 30 e 49 anos, e 47,2% para homens acima dos 50 anos (23). Embora os argumentos relativos à comorbidade dos sintomas psiquiátricos e doenças neurodegenerativas, como a TCE, sejam difíceis de verificar com base em achados neuroimagógicos e neuropatológicos, pode-se aplicar argumentos semelhantes aos sintomas psiquiátricos de qualquer condição neurodegenerativa, como a DA, bvFTD, doença de Parkinson (DP) ou esclerose lateral amiotrófica (ELA).

Outra importante fonte de confusão diagnóstica é o delineamento clínico entre a TCE e a síndrome pós-concussiva prolongada (SCP), especialmente com relatos prévios que indicam que ~10-20% dos indivíduos que sofrem concussões, apresentam sintomas prolongados. A Síndrome Pós-Concussiva Crónica (SPCS) refere-se à persistência de sintomas de SPC que levam a um comprometimento do desempenho funcional e muitas vezes atlético com duração superior a 1 ano. Os sintomas da CPCS incluem dor de cabeça, tonturas, falta de atenção, déficit de memória e funcionamento executivo, sintomas de depressão e irritabilidade (10). King e Kirkwilliam cunharam o termo “SCP permanente” para se referir àqueles com sintomas de SCP que persistem em média 6,9 anos após a concussão inicial. Além disso, eles relataram que um número significativo de pacientes com SCP permanente (40-59%) também tinha condições neuropsiquiátricas pré-mórbidas ou pós-mórbidas, como depressão, ansiedade, TEPT e/ou dor (24). Como argumentado por Jordan et al. (10), a SPCS é clinicamente distinguível do TCT, com base em sua relação temporal com o evento concussivo agudo. Uma história temporal completa e precisa continua sendo fundamental na avaliação neurológica. Além disso, a dor de cabeça é uma característica central do CPCS, mas não é comumente relatada nos TTC. Embora discutível, os pacientes dos estágios I e II de McKee poderiam apresentar dores de cabeça, acrescentando ainda a complexidade da possível sobreposição de TTC & TCT (9). O diagnóstico de TCT continua controverso, pois não está claro se é de natureza tauopática. Portanto, as linhas divisórias das características clínicas dos estágios I e II de CPCS e McKee não estão totalmente solidificadas.

Predisposições genéticas claras para TCT não foram relatadas. Entretanto, o gene ApoE4, o fator de risco mais conhecido para a doença de Alzheimer (25), tem sido associado a maiores déficits cognitivos e a um período de recuperação mais prolongado após o traumatismo cranioencefálico (TCE) (11). Um estudo sobre um grupo de boxeadores relatou resultados mais graves em indivíduos portadores de pelo menos um alelo ApoE4 (26). Por outro lado, ApoE3 pode conferir neuroproteção, mesmo na presença de uma patologia CTE progressiva (15). Outro fator protetor proposto associado à recuperação mais favorável pós-TCE é a reserva cognitiva, medida pelo QI pré-mórbido e o volume intracraniano total (27). Outros candidatos genéticos para estudos futuros incluem o gene da proteína tau associada ao microtubo (MAPT), o gene da progranulina (GRN) e o gene do cromossoma nove aberto 72 (C9ORF72) (11).

A sinergismo patológico da tauopatia e da neuroinflamação está sendo cada vez mais reconhecido. Pensa-se que a secreção extracelular de tau hiperfosfórica ativa microglia e astrocitos, levando à produção de citocinas pró-inflamatórias como IL1ß, e TNFa, por sua vez levando à ativação de tau kinases como p38 e cdk5, e mais tau fosforilação. Este processo cria uma perpétua tauopatia viciosa e um ciclo de neuroinflamação (28). Dada a associação robusta entre lesões cerebrais traumáticas repetitivas e o risco de TCE (1), o tratamento oportuno do TCE poderia diminuir o desenvolvimento de TCE. A natureza pró-inflamatória do TCE já foi relatada anteriormente (13), e agentes anti-inflamatórios como a minociclina com N-acetilcisteína, um potente antioxidante, administrado em janelas de tempo agudas a subagudas após o TCE, oferecem um regime terapêutico promissor (29, 30). O desenvolvimento de um protocolo sensível ao tempo, semelhante ao algoritmo de tratamento do AVC isquêmico, mediria potencialmente o resultado a longo prazo na recuperação pós-TCE e na prevenção do desenvolvimento da patologia subsequente do TCE (29).

Não há atualmente medicamentos modificadores da doença para TCE, tornando a prevenção a forma mais eficaz de combater esta doença neurodegenerativa debilitante (31). Dada a freqüência de colisões de cabeça em esportes de contato como o futebol americano, a prevenção do traumatismo craniano exigirá uma mudança cultural na forma como o esporte é ensinado e praticado. O treinamento de técnicas para a prática segura, como o enfrentamento e batidas seguras, ao mesmo tempo em que penaliza golpes imprudentes, oferecerá benefícios mensuráveis. Outras mudanças devem incluir a criação de um ambiente de segurança, no qual os jogadores são encorajados a relatar os sintomas aos árbitros, treinadores e também aos médicos de equipe. Além disso, o estabelecimento de um perfil neurocognitivo de base poderia ser usado como um marcador de referência clínica para acompanhar as mudanças na apresentação neuropsiquiátrica dos jogadores. Cabe aos médicos da equipe remover os jogadores do campo que sofreram até mesmo um TCE leve e descomplicado para avaliação posterior (32).

Existem vários desafios relacionados aos TCE a serem enfrentados. Embora a incidência de concussão relacionada ao esporte tenha sido relatada como variando de 1,6 milhões a 3,8 milhões, a incidência e prevalência de TCE permanece em grande parte desconhecida (33). Uma explicação para este lapso de conhecimento talvez se deva ao fato de que os atletas expostos a pancadas subcussivas cumulativas, que exercem força suficiente para conferir dano neuronal, mas que inicialmente não apresentam sintomas clínicos evidentes, muitas vezes não são avaliados ou diagnosticados de forma oportuna (34). Estudos prospectivos em larga escala, tais como o rastreamento de atletas com múltiplos TCE durante um período pré-definido, acrescentariam ao nosso entendimento do curso natural e da fenomenologia da doença. O CTE está alcançando cada vez mais os holofotes públicos através dos meios de comunicação de massa. São necessários esforços contínuos para diagnosticar, avaliar e tratar esta doença devastadora. O avanço exponencial das técnicas de neuroimagem e o entendimento dos mecanismos neuropatológicos da doença levará a diagnósticos mais precoces e intervenções terapêuticas oportunas.

Contribuições do autor

O autor confirma ser o único colaborador deste trabalho e o aprovou para publicação.

Conflito de interesses

O autor declara que a pesquisa foi conduzida na ausência de qualquer relação comercial ou financeira que pudesse ser interpretada como um potencial conflito de interesses.

Confirmações

O autor reconhece o grande apoio, orientação e mentoria do Dr. Stephen Strittmatter.