Frontiers in Physiology

Introdução

Análise da variabilidade da frequência cardíaca (HRV) fornece insights sobre a regulação autonómica e as interacções entre os sistemas nervosos simpático e parassimpático. A HRV descreve as variações na frequência cardíaca ao longo do tempo que ocorrem naturalmente em estados saudáveis. Essas variações refletem a capacidade do organismo de se ajustar continuamente a eventos internos e externos, a fim de manter a homeostase. Curiosamente, Chrousos e Gold (1992, p. 1245) definiram o estresse como um “estado de ameaça de homeostase”. Portanto, ao longo dos anos presume-se que uma diminuição do VHF reflita uma elevação do stress e a análise do VHF tem sido cada vez mais reconhecida como uma das metodologias para medir o stress.

Uma das medidas mais simples do VHF (SDNN) quantifica o desvio padrão da duração dos intervalos RR normais, ou seja, como o intervalo entre os picos R normais (sinus) dos QRS’s consecutivos no electrocardiograma (ECG) varia ao longo do tempo. No entanto, inúmeras métricas matemáticas e abordagens à análise do VHF foram desenvolvidas ao longo dos anos para extrair informações cada vez mais precisas do VHF (Shaffer e Ginsberg, 2017).

Análise do VHF no domínio do tempo está focada na variação dos intervalos NN (ou seja, intervalos RR normais) ao longo do tempo. Além do SDNN, os estudos de VHR examinam frequentemente o quadrado médio das diferenças sucessivas (RMSSD) ou a percentagem de intervalos que diferem do anterior em mais de 50 ms (pNN50) ou 20 ms (pNN20). Para todas essas métricas de VFC no domínio do tempo, valores mais altos refletem uma maior variabilidade, que é mais prevalente em estados saudáveis.

Análise não-linear ou geométrica dos VFC pode ser realizada traçando os intervalos NN em um gráfico Poincaré, onde cada intervalo NN é traçado em relação ao intervalo NN anterior (Golińska, 2013) e o desvio padrão do cluster principal de pontos de dados é medido transversalmente (SD1) ou longitudinalmente (SD2). Métricas como o Índice Simpático Cardíaco (CSI) e o Índice Vagal Cardíaco (IVC) foram desenvolvidos para refletir as interações entre SD1 e SD2 (Toichi et al., 1997). O CSI se comporta em oposição ao IVC, portanto, ao contrário da maioria das outras métricas do VHC, o CSI mais alto está associado a menor variabilidade, ou seja, a maior tensão. Outras métricas geométricas incluem o Índice Triangular (TINN) e o Índice de VHF. Assim como o SDNN, estes dois parâmetros indicam uma medida da variabilidade global durante o período de registro. O TINN mede a largura normalizada da base do histograma dos intervalos NN (em relação ao valor mais alto do histograma NN) e o Índice HRV é uma razão entre o número de todos os intervalos NN e o número de intervalos NN no ponto mais alto do histograma NN (normalizado para uma taxa de amostragem de 128 valores por segundo).

Na análise do domínio de frequência, são analisadas diferentes bandas do espectro de potência do ECG, bem como as suas interacções (entre bandas e em relação à potência total). Em adultos, estudos anteriores definiram quatro bandas de frequência de interesse: Ultra-baixa frequência (ULF), Muito-baixa frequência (VLF), Baixa frequência (LF) e Alta frequência (HF), cada uma das quais é considerada como tendo origens fisiológicas diferentes. A FUUL tem sido associada a oscilações circadianas da temperatura corporal central e regulação renina-angiotensina; a FVL tem sido associada à regulação a longo prazo da termorregulação e mecanismos hormonais; a FLL tem sido associada a uma mistura de atividade simpática e vagal e atividade barorreceptora e a FH tem sido associada à atividade vagal (Pomeranz et al., 1985). Entretanto, a definição e o significado de FU e FV em bebês está subdocumentada e, portanto, não está incluída neste relatório. Embora quantificações absolutas de potência nas faixas HF e LF possam aumentar/diminuir, sob condutividade cardíaca normal esperamos que LFn e HFn (que são LF e HF normalizados para potência total) se comportem em direções opostas na maioria dos casos. Portanto, enquanto que HFn (que representam atividade parassimpática) é esperado que seja maior quando o estresse fisiológico é baixo, LFn é esperado que seja maior quando o estresse é alto. Essas associações são, no entanto, controversas (von Rosenberg et al., 2017; Adjei et al., 2019) e a interpretação dos achados de LF e HF em cenários da vida real requer cautela.

Análise da variabilidade da taxa de Heart Rate tem sido amplamente aceita como um método para medir o comprometimento autonômico e cada vez mais examinado em relação ao seu valor na estratificação da doença (Ahmad et al., 2009; Lees et al., 2018; Oliveira et al., 2018). Embora estudos anteriores tenham descrito valores de referência normativos de VFC para recém-nascidos nos primeiros dias (Mehta et al., 2002; Longin et al., 2005; Doyle et al., 2009; Makarov et al., 2010; Lucchini et al., 2019), faltam investigações sobre VFC durante as horas iniciais após o nascimento. Esses estudos registraram, na maioria das vezes, apenas alguns minutos de ECG durante o primeiro dia ou início apenas após 12 h de idade e nenhum descreveu tendências contínuas de VFC durante as primeiras 24 h de vida.

Não obstante, para algumas condições, particularmente aquelas que ocorrem devido a complicações no parto e requerem decisões sensíveis ao tempo, como a encefalopatia neonatal, é importante descrever valores de referência normais de VFC imediatamente após o nascimento e suas tendências durante as primeiras 24 h. Tais tendências precoces podem fornecer informações valiosas sobre como um bebê se recuperou de qualquer complicação relacionada ao nascimento. O nosso objectivo principal foi descrever os valores de referência padrão para as tendências dos VHC durante as primeiras 24 h de vida pós-natal em bebés saudáveis a termo. Como objetivo secundário, investigamos quais (se houver) características clínicas ou fatores de risco exercem maior impacto sobre o VHF.

Materiais e Métodos

População estudantil

Recrutamos prospectiva e consecutivamente 150 bebês a termo saudáveis do centro de parto, da ala de parto ou da ala pós-natal do Queen Charlotte’s e Chelsea Hospital entre agosto de 2017 e janeiro de 2019. Incluímos bebês saudáveis nascidos com 36 semanas de idade gestacional ou mais, após gestações sem complicações, que nasceram em boas condições com um peso ao nascer entre o 9º e 91º centilo. Os bebés foram excluídos se necessitaram de medicação ou fototerapia, se houve pirexia materna perinatal durante ou até 48 h após o início do trabalho de parto, se necessitaram de reanimação ao nascimento ou após o parto (intubação ou compressões cardíacas ou quaisquer medicamentos) ou se houve alguma complicação intra-parto (hemorragia materna, abrupção placentária, pré-eclâmpsia ou prolapso do cordão umbilical). Nosso estudo incluiu apenas bebês que estavam bem ao nascer e, portanto, permaneceram com suas mães o tempo todo.

Cuidados intra-parto e pós-parto precoce

Bebês incluídos em nosso estudo nasceram ou no centro de parto ou na ala de parto, com base na preferência materna. As mulheres que preferiram um parto mais natural e menos medicalizado optaram por cuidados de parteira no centro de parto. Uma piscina quente, aromaterapia, música, óxido nitroso e vários equipamentos estão disponíveis para ajudar essas mulheres a lidar com a dor do parto. As mulheres que optaram pela analgesia epidural receberam cuidados liderados por obstetras na ala do parto. Em ambos os ambientes, a temperatura ambiente foi fixada em 24-25°C. De acordo com as directrizes nacionais, os bebés nascidos em boas condições são dados à mãe logo após o nascimento e colocados no peito/abdominais para cuidados de pele a pele. Eles podem ser limpos suavemente no peito da mãe, e a mamada ou biberão iniciados dentro de 1 h após o nascimento.

ECG Aquisição

Registros de eletrocardiograma foram iniciados o mais rápido possível após o nascimento, após o consentimento por escrito informado dos pais, que pode ser obtido antenatalmente ou posteriormente. Este estudo foi aprovado por um Comitê Nacional de Ética em Pesquisa (REC17/LO/0956) e pelo departamento local de Pesquisa &Desenvolvimento. As gravações foram continuadas por pelo menos 6 h, mas poderiam ser interrompidas mais cedo se solicitadas pelos pais ou se o bebê estivesse sendo dispensado. Usamos um gravador portátil de ECG de 2 polegadas (Faros 180, Bittium, Oulu, Finlândia) com configuração torácica de triplo eletrodo e uma taxa de amostragem de 500 Hz (Figura 1), que tínhamos testado anteriormente. Uma vez concluída a gravação, o arquivo do ECG foi carregado no CardiscopeTM HRV Analysis Software (Hasiba Medical, Graz, Áustria) para análise de ECG e HRV.

Figure 1. Registrador de ECG portátil e configuração torácica. Três eletrodos de ECG foram alimentados através de uma manga de alinhamento para reduzir a distância entre os fios de ECG e prevenir artefatos de indução magnética no sinal bruto de ECG (500 Hz com detecção automática de pico R).

Análise de VHR

Métricas de variabilidade da taxa de calor no tempo (linear e não linear) e domínios de freqüência foram calculados para cada segmento de 5 minutos do ECG (janelas não sobrepostas). Utilizou-se uma validade mínima de 90% do QRS, o que significa que todos os segmentos de 5 minutos com menos de 90% de QRS de boa qualidade consecutivos foram excluídos da análise. Dada a falta de recomendações internacionais para a análise de VRS especificamente para neonatos, nossos métodos e métricas escolhidas foram baseadas numa adaptação das diretrizes internacionais disponíveis (Task Force da Sociedade Européia de Cardiologia e da Sociedade Norte-Americana de Estimulação e Eletrofisiologia, 1996; Schwartz et al., 2002) mais recomendações recentes para pesquisa de VRS (Laborde et al., 2017) e uma revisão dos estudos relevantes de VRS em neonatos durante os primeiros dias de vida (Doyle et al., 2009; Goulding et al., 2015; Temko et al., 2015). As 16 métricas de VHC que escolhemos para analisar foram baseadas nestas referências. A análise de freqüência foi feita com a transformação de Fourier (Periodograma Welch) e usamos séries temporais de intervalo RR detrended e interpolated (cubic spline). Com base na literatura acima, utilizamos uma banda LF de 0,04-0,20 Hz e uma banda HF de 0,20-2,0 Hz. Analisamos então LF e HF normalizados, ou seja, a proporção de potência nessas faixas em relação à potência espectral total. A lista de métricas de VHF relatadas neste estudo e seu significado estão descritas na Tabela 1.

Tábua 1. Métricas do VHF: abreviações e significado.

Análise estatística

Usamos o Stata 15 (StataCorp, Austin, TX, Estados Unidos) para a análise estatística. Descrevemos as tendências de tempo do VHF com medianas horárias e intervalos interquartílicos e calculamos as médias individuais para as primeiras 6 e 24 h de vida. Como os registros do ECG podiam começar e terminar em momentos diferentes, nossos dados eram desequilibrados, ou seja, não tínhamos exatamente o mesmo número de medidas para todos os participantes, as mudanças no VHF ao longo do tempo foram analisadas com regressão de efeitos mistos multiníveis com covariância autoregressiva ou usando testes em pares se comparando as médias de seis horas. A relevância das variáveis clínicas também foi testada com regressão de efeitos mistos multiníveis com covariância autoregressiva e comparações de subgrupos foram realizadas utilizando testes de proporção/meios de comparação para as variáveis clínicas significativas. Como a maioria das tendências não foi linear e teve pelo menos uma deflexão, utilizamos um termo quadrático para a variável tempo no modelo de regressão. Nós log-transformamos variáveis de VHF que não foram normalmente distribuídas para assegurar resíduos normais.

Resultados

Entre setembro de 2017 e janeiro de 2019, nós selecionamos 511 bebês dos quais 360 eram elegíveis e 151 não eram. Desses 360 bebês, 201 mães/pais nos pediram para voltar mais tarde ou em outro momento conveniente, o que acabou ultrapassando a janela máxima de recrutamento ou se tornou impossível de recrutar devido ao equipamento em uso. Das 159 mães/pais que foram plenamente informados sobre o estudo, 9 recusaram e 150 deram consentimento informado por escrito. Desses 150 participantes, 7 iniciaram o registro do ECG após 24 h. As características da amostra são relatadas nas Tabelas 2 e 3. No total, obtivemos 1858 h e 55 min de registro de ECG a partir de uma idade mediana (IQR) de 2 h 46 min (3 h 6 min), mínimo 1 min após o nascimento, máximo 52 h 23 min. Nem todos os bebês iniciaram o registro de ECG ao mesmo tempo, nem todas as gravações duraram a mesma duração. A Figura 2 apresenta o número de gravações válidas e de bebês por tempo.

Tábua 2. Características da amostra I (variáveis contínuas).

Tabela 3. Características da amostra II (variáveis categóricas).

Figura 2. Validade do registro e tamanho da amostra por tempo.

VALORES DE RMSSD Ao longo do tempo

Durante as primeiras 6 h de idade pós-natal, os valores medianos (IQR) foram HR 122 (15,9), SDNN 27,5 (13,2), RMSSD 18,32 (11,42), SD1 13.6 (7,7), SD2 36,2 (17,8), SDSD 18,8 (11,4), CVI 2,7 (0,4), CSI 2,6 (1,2), pNN20 14,8 (15,2), pNN50 1,7 (2.5) HFn 40,4 (16,9) LFn 57,7 (17,8) Potência total 751 (835), TINN 226 (144) Índice HRV 5,9 (2,3) Parseval 0,7 (0,2). Nove dessas métricas de VFC (incluindo freqüência cardíaca) mudaram significativamente ao longo do tempo (FC p < 0,01; SDNN p = 0,01; SD2 p < 0,01; CSI p < 0,01; HFn p = 0,03; LFn p < 0,01; Potência total p < 0,01; Índice de VFC p = 0,01; Índice de Parseval p = 0,03), ajustado para variáveis clínicas relevantes. Uma variação mais pronunciada foi observada durante as primeiras 6 h de vida pós-natal. Somente a freqüência cardíaca e a LFn variaram entre 6 e 12 h de idade e somente a freqüência cardíaca entre 12 e 18 h de idade (Bonferroni ajustou os valores de p: 0,03, < 0,01 e < 0,01, respectivamente). Estas métricas exibiram aumento do VHF durante as primeiras 6 h, seguido de uma leve queda até 12 h, a partir do qual o VHF permaneceu estável (Tabela 4). As tendências horárias expressas por mediana e intervalos interquartílicos são apresentadas na Figura 3. As tendências dos VFC ao longo do tempo foram independentemente afetadas pela idade gestacional, redução dos movimentos fetais, classificação cardiotocográfica (CTG), doença materna crônica ou induzida pela gravidez e ocorrência de complicações no parto. Examinamos as interdependências de todas as métricas de VFC com uma matriz de correlação (Figura 4), onde destacamos (a) a similaridade entre as métricas de domínio temporal e (b) a tendência à simetria entre HFn e LFn e CSI e CVI.

Tábua 4. Médias semestrais do VHF e comparações em pares.

Figura 3. Centiles do VHF durante as primeiras 24 h de idade. Áreas cinzentas claras: 5°-25° centil e 75°-95° centil. Zonas cinzentas escuras: 25º-75º cêntimos. A linha branca média corresponde à mediana. Os valores de p reportados resultam da regressão de efeitos mistos em vários níveis para medir a mudança ao longo do tempo. Todos os cêntis suavizados com cubic spline.

Figure 4. Matriz de correlação: todas as métricas de HRV. Para abreviações da métrica do VHF, consulte a Tabela 1. Observamos particularmente (a) a concordância entre RMSSD, SDSD e SD1, que foi previamente descrita; (b) o comportamento de diferentes métricas de VHF em relação à FC, que destaca a quantidade de informações adicionais que a análise de VHF pode fornecer; (c) a interdependência de HFn e LFn e CVI e CSI, destacando a interação entre as influências simpáticas e parassimpáticas.

Efeito dos Fatores Clínicos

Além da idade (tempo de nascimento), a regressão univariável dos efeitos mistos multiníveis mostrou que as métricas dos VFC foram afetadas pela idade gestacional, redução dos movimentos fetais, CTG, doenças maternas e complicações no parto. Após o ajuste para estas variáveis, a variação ao longo do tempo das sete métricas de VHF acima permaneceu estatisticamente significativa. O HFn e o Índice de Parseval também apresentaram alterações significativas. Embora a paridade não tenha sido um preditor independente na análise de regressão univariável, no subgrupo de partos vaginais espontâneos, observamos uma tendência consistente de maior VFC para primíparas em relação aos multiparas.

Movimentos Fetais Reduzidos

Movimentos Fetais Reduzidos foram consistentemente associados a menores valores de VFC para todas as métricas, com exceção da ICS (que se comporta na direção oposta, ou seja, o resultado é concordante). Tais diferenças entre subgrupos só foram estatisticamente significativas para as tendências CSI (p = 0,001), pNN20 (p = 0,045) e Índice de Parseval (p = 0,047). A Figura 5 apresenta as tendências dessas três métricas ao longo do tempo, em comparação com a freqüência cardíaca. Isto apesar de não haver diferenças significativas entre os subgrupos, além da gravidez média, que não previam independentemente o VHF (Tabela 5). As associações com CSI e pNN20 permaneceram significativas após o ajuste para idade gestacional, tempo desde o nascimento, classificação do CTG, presença de doença crônica materna ou complicações no parto (Tabela 6). O subgrupo com movimentos fetais reduzidos apresentou menor média de VFC durante as primeiras 6 h, embora essas diferenças não tenham sido estatisticamente significativas.

Figura 5. Alterações do VHF em bebês cujas mães relataram movimentos fetais reduzidos. Para abreviações da métrica do VHF, por favor consulte a Tabela 1. Os painéis superiores apresentam a dispersão dos dados do VFC ao longo do tempo e linhas de tendência linear para a freqüência cardíaca (comparativa) e as três métricas do VFC que foram significativamente associadas aos relatos maternos de movimentos fetais reduzidos. As linhas vermelhas representam os bebês cujas mães relataram movimentos fetais reduzidos e as linhas azuis representam os bebês cujas mães não relataram. Os painéis inferiores apresentam as médias e intervalos de confiança de 95% para essas métricas.

Table 5. Comparação subgrupo – bebês com e sem movimentos fetais reduzidos.

Tabela 6. Correlação não ajustada e ajustada entre a métrica do VFC e movimentos fetais reduzidos.

Cardiotocografia

Existiu uma associação significativa entre os achados de CTG e as tendências do VFC ao longo do tempo para CSI (p = 0,03), LFn (0,01) e HFn (p = 0,02), que permaneceram estatisticamente significantes após ajuste para movimentos fetais reduzidos, idade gestacional, tempo desde o nascimento, presença de doenças maternas crônicas ou complicações no parto induzidas pela gravidez. No entanto, dado o pequeno número de eventos em cada classificação do CTG, também comparamos a média de 6 h nesses subgrupos. As ICS no subgrupo de bradicardia foram significativamente diferentes dos grupos “normal”, “desaceleração variável” e “outros” (valores de p ajustados de Bonferroni: 0,02, 0,03 e 0,04, respectivamente), mas nenhuma outra diferença no grupo foi estatisticamente significativa. HFn só foi diferente entre os subgrupos “bradicardia” e “desaceleração variável” (p = 0,03) e LFn não variou entre os diferentes subgrupos de CTG.

Maternal Chronic or Pregnancy Acquired Illness

Em nossa amostra, 104 (69%) mulheres não tinham doença crônica nem doença induzida pela gravidez, 20 (13%) tinham diabetes mellitus ou diabetes gestacional isolados, 7 (3%) tinham doença da tireóide, 1 (0,7%) tinha hipertensão arterial e as demais tinham outras condições, incluindo combinações das acima (Tabela 3). A doença materna crônica ou induzida pela gravidez estava significativamente associada a tendências não ajustadas do VHF, embora isso só tenha permanecido estatisticamente significativo para o Índice Parseval (p = 0,03) após o ajuste para confundidores clínicos. Na análise binária, os bebês de mães com gravidez/doença crônica não tiveram índices Parseval médios diferentes durante as primeiras 6 h (p = 0,98) ou durante as 24 h (p = 0,29). O grupo de doença com o Índice de Parseval mais baixo foi o da tireóide.

Eventos durante o parto e parto

Todos os bebês em nosso estudo nasceram após gestações e partos não complicados e nasceram em boas condições. No entanto, houve 13 nascimentos que tiveram um dos seguintes eventos: licor corado com mecônio (11), cordão cervical circular (1), segunda etapa prolongada do trabalho de parto (1) e distócia do ombro (1, além do mecônio). As tendências de CSI durante 24 h foram significativamente associadas com a presença de qualquer evento de parto e parto antes (p = 0,04) mas não após o ajuste para confundidores (p = 0,42).

Embora o modo de parto não previsse independentemente os valores de VHF, os bebês nascidos via parto instrumental tiveram menor 24 h HFn e maior 24 h CSI do que os bebês nascidos via parto vaginal natural. Isto apesar de não haver diferenças significativas entre outras variáveis clínicas relevantes, exceto Apgar Score em 1 minuto e multiplicidade de gestação que não predizia independentemente o VHC (Tabela 7).

Tabela 7. Comparação subgrupo – bebês nascidos via vaginal normal versus parto instrumental.

Discussão

Este é o primeiro estudo a descrever as tendências pós-natais precoces do VFC contínuo em bebês saudáveis a termo no período pós-natal imediato. A identificação destes limiares e tendências foi importante porque agora sabemos que a análise e interpretação do VFC no período pós-natal precoce é dependente do tempo, ou seja, o que é normal na 1-6 h de idade pode não ser normal na 12-18 h de idade. Isto permitirá aos clínicos e pesquisadores examinar com mais precisão as diferenças de VHC entre bebês saudáveis e doentes no período pós-natal imediato. Ter valores de referência precisos para o período pós-natal imediato também significa que agora estamos mais bem equipados para desenvolver sistemas de alerta precoce baseados na análise do VHF.

Existem algumas razões possíveis para as alterações que observamos nas primeiras 6 h após o nascimento. Desde que o nascimento foi descrito anteriormente como um evento estressante para bebês (Peebles et al., 1994; Aldrich et al., 1996), é possível que a melhora da VHF nas primeiras horas reflita o fim do efeito estressante (ou seja, o fim do nascimento). Esta recuperação parassimpática pode ocorrer porque o sistema nervoso simpático pode temporariamente suprimir a atividade parassimpática que pára quando o período de estresse termina. Numa perspectiva diferente, Reyes-Lagos et al., 2015 relataram um VHF materno mais elevado durante o parto do que durante o terceiro trimestre e Musa et al., 2017 descreveram o aumento da FLN e FLN por dilatação cervical durante o parto. Se o VFC fetal segue o VFC materno, isso sugere que o nascimento pode representar um período de VFC particularmente alto, refletindo a boa adaptação aos desafios fisiológicos, em bebês saudáveis. Finalmente, também é possível que as alterações no VFC observadas durante as primeiras horas sejam uma expressão parcial da maturação do VFC que ocorre com a idade (Fyfe et al., 2015).

Revisamos os achados de VFC relatados em outros estudos neonatais e fetais com a intenção de comparar tais valores com os do nosso estudo, mas dadas as diferenças na métrica e aquisição e duração dos registros, isto foi muito desafiador. Os valores de VFC que observamos nas primeiras 6-12 h foram comparáveis (ligeiramente superiores) aos relatados por Doyle et al. (2009) no sono ativo durante as primeiras 12 h de vida e Lucchini et al., 2019 com 12-84 h e inferiores aos relatados em idades mais avançadas, ou seja, 24-168 h (por Mehta et al., 2002; Longin et al., 2005; Makarov et al., 2010). Os bebês em nosso estudo tinham valores de SDNN durante as primeiras 6 h de idade que eram comparáveis (ligeiramente superiores) aos dos fetos a termo (Brändle et al., 2015; Schneider et al., 2018), o que era esperado, dada a maior duração de registro e o aumento da idade gestacional. Ter um VHF semelhante antes e depois do nascimento suporta a teoria de que o nascimento, em bebês saudáveis, está associado a uma boa estabilidade do VHF.

Observamos mais variabilidade entre sujeitos do que dentro do sujeito em todas as métricas do VHF. Isto enfatiza que a análise dos VHC deve ser interpretada não só com base em valores de referência, mas também levando em consideração as mudanças e progressos em relação às linhas de base individuais. Na verdade, embora pudéssemos observar mudanças horárias de HRV durante as primeiras 6 h de idade, poderíamos não ter sido capazes de detectar tal variação se nos tivéssemos comprometido apenas a analisar um único ponto de tempo ou média. O monitoramento de tais tendências pode fornecer uma visão adicional sobre como uma criança se recupera do nascimento no caso de um parto complicado ou de uma intervenção de emergência. De facto, o facto de as métricas do VHF estarem significativamente associadas a movimentos fetais reduzidos, CTG anormais, doença materna crónica ou induzida pela gravidez e complicações no parto realça o valor da análise do VHF como medida de bem-estar geral.

A associação entre o VHF e os movimentos fetais tem sido previamente relatada por Brändle et al. (2015) utilizando a biomagneografia fetal. Em seu estudo avaliando o estado de comportamento baseado em movimentos que incluíam fetos saudáveis de 24 a 41 semanas, as métricas do VHC (mas não a Entropia) estavam aumentando do sono tranquilo para o sono ativo e do sono ativo para o estado de vigília, para todas as idades gestacionais. De fato, Nijhuis et al. (1982) já haviam proposto uma classificação do movimento fetal baseada no VHF, movimento ocular e movimento corporal.

Autores anteriores encontraram diferenças nos valores de VHF em diferentes modos de parto. Kozar et al. (2018) relataram menor HFn e maior LFn em bebês nascidos por cesárea do que em bebês nascidos vaginalmente. É possível que sua descoberta esteja relacionada ao uso de Thiopental para anestesia geral (AG) em todas as suas seções eletivas (Riznyk et al., 2005; Tsuchiya et al., 2006) e não com o modo de parto, enquanto em nosso estudo não houve uso de nenhuma AG. Nossa interpretação é que o VHA indicará uma diferença entre os modos de parto se houver uma diferença no bem-estar, portanto, em nosso estudo, isto teria sido associado ao uso de instrumentos durante o parto devido à difícil extração.

Limitações

Não examinamos os estados de sono dos bebês recrutados durante as primeiras 24 h após o nascimento. É improvável que os bebês tenham estabelecido um circadiano dentro de poucas horas após o nascimento e muitas vezes os recém-nascidos seguem ritmos ultradianos (Mirmiran et al., 2003). No entanto, é possível que a tendência ligeiramente descendente que observamos na segunda metade das 24 h de gravação reflicta uma maior proporção de bebês dormindo ou em um estado mais calmo. Incluímos em nosso estudo alguns bebês saudáveis cujas mães tiveram algumas doenças crônicas ou induzidas pela gravidez. Pode-se argumentar que a inclusão destes casos compromete a nossa definição de recém-nascido saudável e de VHR neonatal saudável. O fato de não haver associações significativas entre qualquer métrica de VHC e pH ou excesso de base ou escore Apgar destaca que nossa amostra era de fato saudável, pois todos os bebês em nosso estudo nasceram em boas condições e não exigiram nenhum tipo de investigação ou tratamento. Nosso objetivo era representar todo o espectro de partos considerados e tratados clinicamente como “saudáveis” de um ponto de vista pragmático (ou seja, todos “de baixo risco” e “sem complicações”). Assim, a inclusão desses bebês foi um passo importante na abordagem de possíveis “variações do normal” e para enriquecer nosso conjunto de dados. Da mesma forma, exploramos possíveis diferenças no VHC entre vários subgrupos (de acordo com variáveis clínicas como as descritas na Tabela 2). É importante esclarecer que nosso estudo não teve como objetivo ou potência abordar em detalhes possíveis diferenças entre esses subgrupos, sendo necessária cautela na interpretação de nossos achados. No entanto, acreditamos que o exame dessas associações será de interesse para as equipes de saúde em atendimento obstétrico e perinatal/neonatal.

Conclusão

Descrevemos os valores de referência pós-natal precoce para a métrica do VHF em lactentes saudáveis a termo, o que não havia sido alcançado anteriormente. O VFC muda significativamente durante o primeiro dia de vida, particularmente durante as primeiras 6 horas, durante as quais parece apresentar um breve aumento seguido de uma normalização. As correlações significativas entre o VFC e as variáveis de risco clínico suportam a hipótese de que o VFC é um bom indicador do bem-estar geral de um bebê e é sensível a pegar o estresse relacionado ao nascimento e monitorar sua resolução ao longo do tempo.

Data Availability

Os dados brutos que suportam as conclusões deste manuscrito serão disponibilizados pelos autores, sem reservas indevidas, a qualquer pesquisador qualificado.

Ethics Statement

Este estudo foi realizado de acordo com as recomendações da United Kingdom Health Research Authority e da GCP ICH com consentimento livre e esclarecido por escrito de todos os sujeitos. Todos os sujeitos deram consentimento livre e esclarecido por escrito, de acordo com a Declaração de Helsinque. O protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa de Chelsea de Londres.

Contribuições do Autor

VO desenhou o estudo, coletou, analisou e interpretou os dados, escreveu a primeira minuta e liderou o desenvolvimento do manuscrito. A WvR contribuiu para a análise e interpretação dos dados e forneceu informações críticas para o desenvolvimento do manuscrito. PM e TA contribuíram para a interpretação dos dados e forneceram insumos críticos para a elaboração do manuscrito. JM contribuiu para o desenho do estudo e interpretação dos dados, recrutou pacientes e dados adquiridos. VS contribuiu para a gestão e recrutamento do estudo. DM supervisionou todos os aspectos da análise e interpretação de VHR e forneceu insumos críticos para o desenvolvimento do manuscrito. ST concebeu a idéia e desenhou o estudo, supervisionou todos os aspectos do estudo e conduziu o desenvolvimento do manuscrito.

Funding

VO foi financiado pelo NIHR ICA Doctoral Research Fellowship. PM foi financiado pela MRC Doctoral Research Fellowship. As opiniões expressas são do(s) autor(es) e não necessariamente as do NIHR ou do Departamento de Saúde.

Conflict of Interest Statement

Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Confidencialidades

Gostaríamos de agradecer a todos os pais que consentiram pela participação de seus bebês neste estudo e ao Sr. Paul Basset (estatístico médico) pelo seu apoio com a análise estatística dos dados incluídos neste manuscrito.