Immediate Type Hypersensitivity to Heparins: Two Case Reports and a Review of the Literature

Abstract

Immediate type hypersensitivity reactions due to heparins are rare, and the exact immunologic pathomechanism has not been identified so far. Em nossos dois relatos de casos, descrevemos primeiro uma mulher de 50 anos que recebeu dalteparina (Fragmin®) e desenvolveu sinais de uma reação imediata de hipersensibilidade do tipo. A história pessoal revelou uma aplicação prévia de dalteparina (Fragmin®). A avaliação com um teste de punção cutânea mostrou resultados positivos para a dalteparina. O segundo caso trata de uma mulher de 73 anos com suspeita de reacção de tipo imediato após a administração de dalteparina (Fragmin®). Um teste de punção cutânea foi negativo mas os testes intracutâneos mostraram uma reacção positiva ao agente causador. Ambos os casos indicaram reacções de reactividade cruzada para a heparina de baixo peso molecular (LMWH) mas não para a heparina não fracturada (UFH) ou fondaparinux. Em conclusão, nossos relatos de casos, incluindo uma revisão de casos publicados de reações de hipersensibilidade imediata após a aplicação de heparinas, ilustram esta rara complicação. Na maioria das vezes, o agente causador pode ser identificado com um teste cutâneo, que é altamente sugestivo de uma reação mediada por IgE. As alternativas terapêuticas para pacientes com sensibilização a uma HBPM são a UFH e o fondaparinux. Ambos os agentes têm um pequeno risco de reactividade cruzada em relação às heparinas da mesma classe de substâncias.

© 2017 S. Karger AG, Basileia

Factos Estabelecidos

– As heparinas são anticoagulantes amplamente utilizados na prática clínica, sendo conhecidas por provocarem todos os tipos de reacções de hipersensibilidade; especialmente as reacções de hipersensibilidade de tipo retardado (tipo IV) são comuns.

– Reações de hipersensibilidade imediata do tipo aos compostos de heparina são muito raras, e apenas alguns casos foram publicados até agora.

Novel Insights

– Nas reacções de hipersensibilidade do tipo imediato o agente causador pode ser identificado com um teste cutâneo, o que sugere uma reacção mediada por IgE.

– Alternativas terapêuticas com um pequeno risco de reactividade cruzada em caso de sensibilização a uma heparina de baixo peso molecular são a heparina não fracturada e especialmente o fondaparinux pentasacarídeo.

– Heparinas da mesma classe de substâncias, como as heparinas de baixo peso molecular, devem ser evitadas como substâncias alternativas.

Introdução

As heparinas são amplamente utilizadas como agentes terapêuticos para profilaxia e tratamento de doenças tromboembólicas . Quimicamente, as heparinas são compostas de uma mistura complexa de cadeias de polissacarídeos e, com base em seus diversos comprimentos e pesos moleculares, pode-se distinguir a heparina não fracionada (UFH), a heparina de baixo peso molecular (LMWH) e a ultra-LMWH (ULMWH). Estas heparinas são as mais comumente utilizadas na prática clínica. Outros anticoagulantes como os heparinóides (danaparoides) ou inibidores diretos de trombina (lepirudina) são utilizados geralmente em pacientes com trombopenia induzida por heparina (HIT) devido ao seu pequeno índice terapêutico .

Heparinas são conhecidos por provocarem todos os tipos de reações de hipersensibilidade como reações tipo I, tipo II, tipo III e tipo IV de acordo com a classificação de Gell e Coombs. No entanto, reações de hipersensibilidade de tipo imediato (tipo I) são muito raras e apenas alguns casos documentados foram publicados até agora. Uma recente epidemia de reacções anafiláticas a heparinas pode estar relacionada com moléculas de heparina sobre-sulfatadas resultando na activação do sistema de contacto .

Case Report 1

Uma mulher de 50 anos de idade apresentada no departamento de emergência com uma elevada suspeita de trombose venosa profunda. Alguns minutos após receber uma injeção subcutânea de dalteparina (Fragmin®), ela desenvolveu imediatamente pápulas pruriginosas em todo o corpo, língua e pálpebras inchadas, dispnéia e, finalmente, uma curta perda de consciência. Após a administração de anti-histamínicos e corticosteróides, ela se recuperou rapidamente. Sua história pessoal revelou que ela tinha sido anticoagulada profilaticamente com dalteparina (Fragmin®) alguns meses atrás, após a remoção das veias. Na ocasião, não foram documentadas reações alérgicas.

Após este episódio, foi diagnosticada trombose venosa da veia solear e foi anticoagulada com o inibidor direto do fator Xa rivaroxabaran (Xarelto®) sem maiores problemas, sendo encaminhada ao Departamento de Alergologia para testes adicionais no prazo de 4 meses.

Com a hipótese inicial de uma reacção de hipersensibilidade imediata do tipo após a aplicação de dalteparina (Fragmin®), foram testados os seguintes anticoagulantes heparina sódica não fracionada (Liquemin®), dalteparina sódica LMWH (Fragmin®), nadroparina cálcica (Fraxiparin®) e enoxaparina sódica (Clexane®), assim como o fondaparinux ULMWH (Arixtra®). O teste de punção cutânea foi positivo apenas para a dalteparina, e foram observados sintomas secundários, como púlpitos, início de angioedema dos lábios e dispnéia. Após a administração oral de levocetirizina (Xyzal®) e inalação recorrente de salbutamol (Ventolin®), ela se recuperou rapidamente. Os testes de punção cutânea com todas as outras heparinas foram negativos. Os testes intracutâneos foram fracamente positivos a uma concentração de 1:100 e claramente positivos a uma diluição de 1:10 para LMWH como a nadroparina e a enoxaparina. Com a heparina não fracionada (UFH) e o fondaparinux pentassacarídeo, respectivamente, os testes intracutâneos permaneceram negativos. Um teste de ativação do basofil (MTD) não mostrou ativação para dalteparina, enoxaparina e fondaparinux (Tabela 1).

Por isso, o paciente foi diagnosticado com uma hipersensibilidade específica do tipo I a todos os LMWH testados e sem sensibilização à UFH ou ao fondaparinux ULMWH. Um teste de desafio intravenoso com UFH (dose cumulativa de 7.500 IE Liquemin®) e provocação subcutânea com ULMWH fondaparinux (dose cumulativa de 2,5 mg de Arixtra®) foram tolerados sem quaisquer sintomas.

Case Report 2

Uma paciente de 73 anos de idade foi tratada há 5 anos com dalteparina (Fragmin®) devido a uma embolia pulmonar. Após a aplicação da dalteparina, a paciente relatou prurido com inchaço local das mãos; no entanto, um trabalho alergológico não foi realizado naquele momento. Devido a uma operação planejada dos seios paranasais, levantou-se a questão de um anticoagulante tolerado.

Com uma hipótese inicial de uma reação de hipersensibilidade imediata de grau I (angioedema das mãos) após a aplicação de dalteparina (Fragmin®), foi realizado um teste de punção cutânea com os mesmos reagentes descritos no caso 1. Todos os reagentes testados foram negativos. Nos testes intracutâneos, a única reacção positiva a uma diluição de 1:100 foi encontrada para a nadroparina LMWH. Todos os outros LMWH, assim como o UFH e o fondaparinux pentassacarídeo, foram negativos. Na MTB dalteparina, nadroparina e fondaparinux não mostraram ativação ou desgranulação significativa dos granulócitos basofílicos (Tabela 2).

Com uma hipersensibilidade específica documentada do tipo I à nadroparina LMWH, foi realizado um teste de desafio subcutâneo com o fondaparinux ULMWH estruturalmente menos relacionado (dose cumulativa de 2.5 mg Arixtra®) e foi tolerado sem nenhuma reação.

Discussão

Aseparinas podem provocar reações de hipersensibilidade tipo I a tipo IV; particularmente reações de hipersensibilidade retardada (DTH) tipo IV são comuns. Após uma latência de 2-10 dias a 3 semanas, placas eczematosas infiltrantes podem se desenvolver localmente nos locais de injeção. Os achados histológicos são infiltração linfo-histócica dérmica e espongiocítica da epiderme. Apenas raramente foram descritos exantemas maculopapulares generalizados e, excepcionalmente, síndrome de Lyell. A reacção de hipersensibilidade mais perigosa ao uso de heparina sistémica é a trombocitopenia induzida pela heparina (HIT II), uma reacção de hipersensibilidade mediada por anticorpos do tipo II contra complexos de factor 4 plaquetário e heparina .

Reacções de hipersensibilidade imediata aos compostos de heparina parecem ser muito raras, e apenas alguns casos foram publicados até agora . Com base em testes cutâneos, o patomecanismo mais provável parece envolver uma reacção mediada por IgE. No entanto, não foi realizado um trabalho alergológico completo em todos os pacientes relatados e apenas 10 casos foram completamente acompanhados até agora. Um trabalho alergológico é crucial para detectar o agente responsável e para identificar substâncias alternativas para tratar os pacientes. Devido à baixa prevalência de reacções de hipersensibilidade imediata às heparinas, a ferramenta de diagnóstico mais fiável é incerta. Os testes alergológicos padrão para hipersensibilidade de tipo imediato geralmente incluem testes in vivo (picada na pele e testes intradérmicos e um teste de desafio), bem como testes in vitro (sIgE e BAT). Os testes cutâneos têm uma sensibilidade elevada para reacções DTH de heparinas, e especialmente os testes intracutâneos e a reexposição subcutânea podem ser considerados padrões de ouro para identificação do elicitor suspeito .

Na Tabela 3, estão listados todos os casos publicados de reacções de hipersensibilidade imediata do tipo às heparinas com um trabalho alergológico completo. Analogamente aos nossos 2 casos, na maioria dos pacientes o causador da reação de hipersensibilidade imediata à heparina foi uma LMWH. Em 83,3% dos casos, a substância causadora da reacção de hipersensibilidade do tipo imediato pôde ser detectada através de testes cutâneos (teste de punção cutânea/ teste cutâneo intracutâneo), e nos outros casos foram encontrados pelo menos alguns resultados positivos de testes cutâneos para a mesma classe de substância. Portanto, como nas reacções DTH, o teste cutâneo parece ter uma sensibilidade elevada para a detecção da droga causal nas reacções de hipersensibilidade imediata do tipo.

O significado diagnóstico da MTD ainda não está claro. Cabarello et al. postularam que a MTD é um teste útil, seguro e confiável para o diagnóstico in vitro de uma alergia à heparina, o que permite evitar testes de desafio arriscados. Entretanto, a MTD parece ter reações falso-positivas e falso-negativas e, portanto, seu significado diagnóstico e confiabilidade permanecem controversos. Em nossos 2 casos a MTD foi negativa para os elicitores suspeitos.

Reações cruzadas entre as preparações de heparina em DTH são um problema conhecido e a detecção de uma substância alternativa é freqüentemente incômoda. Faltam evidências sobre reações cruzadas em hipersensibilidade imediata do tipo. Todos os casos publicados até agora, incluindo os nossos 2 casos relatados (Tabela 3), mostraram reactividade cruzada para, pelo menos, uma segunda LMWH. Portanto, a HBPM alternativa não é considerada segura para pacientes com uma sensibilização conhecida à HBPM. As reações cruzadas com a HPMF foram relatadas em 45,5% dos casos. No entanto, Kavut e Koca mostraram que a dessensibilização com HVNI foi considerada uma opção segura na hipersensibilidade imediata ao HBPM.

Interessantemente, o fator Xa inibidor fondaparinux mostrou apenas uma baixa incidência de reatividade cruzada (25%) e pode ser uma boa alternativa para pacientes com sensibilização ao HBPM. Em 5 dos 8 casos testados, a compatibilidade do fondaparinux como anticoagulante alternativo foi comprovada com um teste de desafio subcutâneo. Em 1 caso, todos os testes cutâneos foram negativos e não foi realizado um teste de provocação. Os outros 2 casos em que o fondaparinux não foi considerado um anticoagulante alternativo seguro envolveram um teste de punção cutânea positiva e uma reação cruzada não especificada ao fondaparinux. Entretanto, nenhuma reação clínica imediata de hipersensibilidade ao fondaparinux foi publicada até agora, e sabe-se que o potencial alérgico para o desenvolvimento de uma reação DTH é significativamente menor em comparação com outras heparinas (0,4 vs. 7,5%). Além disso, a trombocitopenia induzida pelo fondaparinux (HIT) é uma raridade. Isto pode ser devido à estrutura sintética completa da sequência de pentasacarídeos da heparina com um peso molecular de apenas 1.728 kDa .

Em reacções DTH, Weberschock et al. mostraram numa revisão recente que em pacientes com uma sensibilização conhecida às heparinas o risco de uma reacção cruzada a outras heparinas era muito elevado (92,9%). Além disso, eles relataram uma probabilidade de 67,1% para o desenvolvimento de uma reação de reatividade cruzada à H UFH. A menor freqüência de reações cruzadas foi observada para o pentosan polissulfato (36,4%) e fondaparinux (10,4%). O fondaparinux é portanto recomendado como a melhor alternativa atual também em casos de reações DTH a UFH ou LMWH. Estas conclusões são comparáveis aos nossos resultados e indicam que, independentemente de uma reacção DTH ou de uma reacção de hipersensibilidade imediata, o risco de uma reacção cruzada a outra molécula específica de heparina parece ser semelhante, mesmo que os patomecanismos sejam diferentes. No entanto, as moieties antigênicas exatas e os mecanismos envolvidos ainda não foram identificados .

Novos anticoagulantes em formas orais aplicáveis, como o inibidor direto de trombina dabigatran (Pradaxa®) ou os inibidores diretos de fator Xa rivaroxaban (Xarelto®) e apixaban (Eliquis®), foram admitidos nos últimos anos para várias indicações. Devido às suas diferenças estruturais podem ser alternativas adicionais para pacientes com alergia à heparina .

Conclusões

Reacções de hipersensibilidade de tipo imediato às heparinas são muito raras e apenas alguns casos foram publicados até ao momento. Entre todos os casos, apenas um terço dos pacientes já fez mais testes alergológicos. De acordo com os dados publicados e nossos 2 casos, o agente causador pode ser identificado na maioria dos casos com um teste cutâneo, e estes resultados sugerem uma reação mediada por IgE.

As alternativas terapêuticas em caso de sensibilização a uma HBPM são a UFH, com risco médio, e o pentassacarídeo fondaparinux estruturalmente menos relacionado, que tem o menor risco de reatividade cruzada. Heparinas da mesma classe de substância como o HBPM devem ser evitadas como substâncias alternativas. Entretanto, todas as alternativas devem ser sempre identificadas por um teste de desafio.

Declaração de divulgação

Os autores não têm conflito de interesses a declarar.

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