Pathway Description:
Jaks e Stats são componentes críticos de muitos sistemas receptores de citocinas; regulando crescimento, sobrevivência, diferenciação e resistência a patógenos. Um exemplo dessas vias é mostrado para a família de receptores IL-6 (ou gp130), que coregulam a diferenciação das células B, a plasmacitogênese, e a reação de fase aguda. A ligação de citocinas induz a dimerização do receptor, ativando os Jaks associados, que se fosforilam e ao receptor. Os sítios fosforilados no receptor e os Jaks servem como sítios de acoplamento para as estatísticas contendo SH2, como Stat3, e para as proteínas contendo SH2 e adaptadores que ligam o receptor à MAP cinase, PI3K/Akt, e outras vias celulares.
As estatísticas fosforiladas dimerizam e translocam para o núcleo para regular a transcrição do gene alvo. Membros do supressor de sinalização de citocinas (SOCS) amortecem a sinalização do receptor através da regulação homóloga ou heteróloga do feedback. Jaks ou Stats também podem participar da sinalização através de outras classes de receptores, conforme descrito na Tabela de Utilização de Jak/Stat. Pesquisadores encontraram Stat3 e Stat5 a serem constitutivamente ativados por tirosina kinases que não Jaks em vários tumores sólidos
A via Jak/Stat medeia os efeitos de citocinas, como eritropoietina, trombopoietina e G-CSF, que são drogas proteicas para o tratamento de anemia, trombocitopenia e neutropenia, respectivamente. O caminho também mede a sinalização por interferões, que são usados como agentes antivirais e antiproliferativos. Pesquisadores descobriram que a sinalização desregulada de citocinas contribui para o câncer. A sinalização aberta da IL-6 contribui para a patogênese de doenças auto-imunes, inflamações e cânceres como o câncer de próstata e mieloma múltiplo. Os inibidores de Jak estão atualmente sendo testados em modelos de mieloma múltiplo. Stat3 pode actuar como um oncogene e é constitutivamente activo em muitos tumores. O crosstalk entre a sinalização de citocinas e os membros da família EGFR é observado em algumas células cancerígenas. A investigação demonstrou que, no glioblastoma, as células glioblastomatosas expressoras do EGFR, a resistência aos inibidores da cinase do EGFR é induzida pela ligação de Jak2 ao EGFR através do domínio FERM do antigo .
Activating Jak mutations are major molecular events in human hematological malignancies. Pesquisadores encontraram uma mutação somática única no domínio pseudoquinase Jak2 (V617F) que comumente ocorre na policitemia vera, trombocitémia essencial e mielofibrose idiopática. Essa mutação resulta na ativação patológica Jak2, associada a receptores para eritropoietina, trombopoietina e G-CSF, que controlam a proliferação e diferenciação eritróide, megacariótica e granulocítica. Pesquisadores também mostraram que as mutações somáticas adquiridas de ganho de função de Jak1 são encontradas na leucemia linfoblástica aguda de células T adultas. Mutações somáticas ativadoras em Jak1, Jak2 e Jak3 também foram identificadas na leucemia linfoblástica aguda pediátrica (ALL). Além disso, mutações de Jak2 foram detectadas em torno do domínio pseudoquinase R683 (R683G ou DIREED) na síndrome de Down infantil B-ALL e pediátrica B-ALL