Losartan é um antagonista do receptor sintético de angiotensina oral-II (tipo AT1). A angiotensina II, um potente vasoconstritor, é o principal hormônio ativo do sistema renina/angiotensina e um importante determinante da fisiopatologia da hipertensão. A angiotensina II liga-se ao receptor AT1 encontrado em muitos tecidos (por exemplo, músculo liso vascular, glândula adrenal, rins e coração) e desencadeia várias acções biológicas importantes, incluindo a vasoconstrição e a libertação de aldosterona. A angiotensina II também estimula a proliferação de células musculares lisas. Losartan bloqueia seletivamente o receptor AT1. O losartan in vitro e in vivo e seu metabolito de ácido carboxílico farmacologicamente ativo E-3174 bloqueiam todas as ações fisiologicamente relevantes da angiotensina II, independentemente da fonte ou via de sua síntese.Losartan não tem efeito agonista nem bloqueia outros receptores hormonais ou canais iônicos importantes na regulação cardiovascular. Além disso, o Losartan não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Durante a administração de Losartan, a remoção do feedback negativo da angiotensina II na secreção de renina leva a um aumento da atividade plasmática da renina (PRA). O aumento da PRA leva a um aumento da angiotensina II no plasma. Apesar desses aumentos, a atividade anti-hipertensiva e a supressão da concentração de aldosterona plasmática são mantidas, indicando bloqueio efetivo do receptor de angiotensina II. Após a descontinuação do Losartan, os valores de PRA e angiotensina II caíram em três dias para os valores basais. Tanto o Losartan quanto seu principal metabólito ativo têm uma afinidade muito maior para o receptor AT1 do que para o receptor AT2. O metabolito activo é 10 a 40 vezes mais activo do que o Losartan em termos de peso.
Estudos de hipertensão arterial
Em estudos clínicos controlados, a administração diária de Losartan a pacientes com hipertensão essencial leve a moderada produziu reduções estatisticamente significativas na pressão arterial sistólica e diastólica. As medidas de pressão arterial 24 horas pós-dose relativas a 5 6 horas pós-dose demonstraram redução da pressão arterial em 24 horas; o ritmo diurno natural foi mantido. A redução da pressão arterial ao final do intervalo de dosagem foi de 70 80% do efeito observado 5-6 horas pós-dose. A descontinuação do Losartan em pacientes hipertensos não resultou em um aumento abrupto da pressão arterial (ricochete). Apesar da diminuição acentuada da pressão arterial, Losartan não teve efeitos clinicamente significativos na frequência cardíaca.Losartan é igualmente eficaz em homens e mulheres, e em pacientes hipertensos mais jovens (com menos de 65 anos de idade) e mais velhos.
RENAAL-study
A Redução de Endpoints no NIDDM com o Antagonista Receptor de Angiotensina II Losartan. O estudo RENAAL foi um estudo clínico controlado realizado mundialmente em 1513 pacientes diabéticos do tipo 2 com proteinúria, com ou sem hipertensão arterial. 751 pacientes foram tratados com Losartan. O objetivo do estudo foi demonstrar um efeito nefroprotetor do Losartan potassium sobre e acima do benefício da redução da pressão arterial.pacientes com proteinúria e creatinina sérica de 1,3 3.0 mg/dl foram randomizados para receber Losartan 50 mg uma vez por dia, titulados se necessário, para obter resposta à pressão arterial, ou para placebo, em um fundo de terapia anti-hipertensiva convencional excluindo inibidores da ECA e angiotensina II. Os investigadores foram instruídos a titular o medicamento em estudo para 100 mg diários, conforme apropriado; 72% dos pacientes estavam tomando a dose de 100 mg diários na maioria das vezes. Outros agentes anti-hipertensivos (diuréticos, antagonistas do cálcio, bloqueadores alfa e beta-receptores e também anti-hipertensivos de ação central) foram permitidos como tratamento suplementar, dependendo da necessidade em ambos os grupos. Os pacientes foram acompanhados por até 4,6 anos (3,4 anos em média). O desfecho primário do estudo foi um desfecho composto de duplicação da insuficiência renal sérica em estágio final de creatinina (necessidade de diálise ou transplante) ou morte. Os resultados mostraram que o tratamento com Losartan (327 eventos) em comparação com placebo (359 eventos) resultou em 16,1% de redução do risco (p = 0,022) no número de pacientes que alcançaram o desfecho composto primário. Para os seguintes componentes individuais e combinados do desfecho primário, os resultados mostraram uma redução significativa do risco no grupo tratado com Losartan: 25,3% de redução do risco para duplicação da creatinina sérica (p = 0,006); 28,6% de redução do risco para insuficiência renal em estágio final (p = 0.002); 19,9% de redução do risco de insuficiência renal em estágio terminal ou morte (p = 0,009); 21,0% de redução do risco de duplicação da creatinina sérica ou insuficiência renal em estágio terminal (p = 0,01); a taxa de mortalidade por todas as causas não foi significativamente diferente entre os dois grupos de tratamento. Neste estudo o losartan foi geralmente bem tolerado, como mostra uma taxa de descontinuação da terapia por causa de reações adversas que era comparável ao grupo placebo.
HEAAL Study
The Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) study was a controlled clinical study conducted worldwide in 3834 patients aged 18 to 98 years with heart failure (NYHA Class II-IV) who were intolerant of ACE inhibitor treatment. Os pacientes foram randomizados para receberem losartan 50 mg uma vez por dia ou losartan 150 mg, com base em uma terapia convencional excluindo inibidores da ECA.Os pacientes foram acompanhados por mais de 4 anos (mediana de 4,7 anos). O desfecho primário do estudo foi um desfecho composto de todas as causas de morte ou hospitalização por insuficiência cardíaca. Os resultados mostraram que o tratamento com 150 mg de losartan (828 eventos) em comparação com 50 mg de losartan (889 eventos) resultou em uma redução de risco de 10,1% (p=0,027 95% de intervalo de confiança 0,82-0,99) no número de pacientes que alcançaram o desfecho composto primário. Isto foi principalmente atribuível a uma redução da incidência de internação por insuficiência cardíaca. O tratamento com 150 mg de losartan reduziu o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca em 13,5% em relação a 50 mg de losartan (p=0,025 95% de intervalo de confiança 0,76-0,98). A taxa de mortalidade por todas as causas não foi significativamente diferente entre os grupos de tratamento. Deficiência renal, hipotensão e hipercalemia foram mais comuns no grupo de 150 mg do que no grupo de 50 mg, mas esses eventos adversos não levaram a significativamente mais descontinuidades do tratamento no grupo de 150 mg.
Estudo ELITE I e ELITE II
No Estudo ELITE realizado durante 48 semanas em 722 pacientes com insuficiência cardíaca (NYHA Classe II-IV), não foi observada diferença entre os pacientes tratados com Losartan e os tratados com captopril, no que diz respeito ao desfecho primário de uma alteração a longo prazo da função renal. A observação do Estudo ELITE I, que, comparado com o captopril, Losartan reduziu o risco de mortalidade, não foi confirmada no Estudo ELITE II subseqüente, que é descrito a seguir. No Estudo ELITE II Losartan 50 mg uma vez ao dia (dose inicial de 12,5 mg, aumentada para 25 mg, depois 50 mg uma vez ao dia) foi comparado com captopril 50 mg três vezes ao dia (dose inicial de 12,5 mg, aumentada para 25 mg e depois para 50 mg três vezes ao dia). Neste estudo, 3152 pacientes com insuficiência cardíaca (NYHA Classe II-IV) foram acompanhados durante quase dois anos (mediana: 1,5 anos) para determinar se o Losartan é superior ao captopril na redução da mortalidade por todas as causas. O desfecho primário não mostrou diferença estatisticamente significativa entre Losartan e captopril na redução da mortalidade por todas as causas. Em ambos os estudos clínicos controlados por comparação (não controlados por placebo) em pacientes com insuficiência cardíaca, a tolerabilidade do Losartan foi superior à do captopril, medida com base em uma taxa significativamente menor de descontinuidades da terapia por causa de reações adversas e uma frequência significativamente menor de tosse.