4.1. Inibidores PI3K
Inibidores PI3K podem ser divididos em inibidores específicos de isoforma ou inibidores pan-PI3K. Os inibidores pan-PI3K visam todos os PI3Ks classe IA em células tumorais, enquanto que os inibidores específicos de isoforma foram desenvolvidos para diminuir a toxicidade e podem ser particularmente eficazes em cânceres com mutações PIK3CA, por exemplo.
A primeira geração de inibidores PI3K inclui o wortmannin, um metabolito fúngico isolado do Penicillium wortimanninthat inibe irreversivelmente o p110 reagindo covalentemente com o sítio catalítico , e o LY294002, um inibidor sintético, competitivo e reversível do sítio de ligação ATP do PI3K . Ambos os agentes alcançam efeitos antiproliferativos e pró-apoptóticos significativos em estudos pré-clínicos in vitro e em vivos. No entanto, propriedades farmacocinéticas desfavoráveis, insolubilidade na água, altos níveis de toxicidade e falta de seletividade para isoformas oncogênicas da Classe I PI3K limitam sua utilização em ensaios clínicos. Embora estas características limitantes para o seu uso clínico, a wortmannin e o LY294002 têm servido como importante ferramenta de pesquisa para elucidar diversos processos de transdução de sinal envolvendo a via PI3K e tem gerado uma nova geração de inibidores PI3K (Tabela 2).
Currentemente, conjugados de wortmannin solúveis em água estão sendo desenvolvidos para superar este problema. O PX-866 é um análogo semi-sintético de vermes-manina com propriedades inibitórias potentes, irreversíveis e pan-classe I da PI3K contra enzimas p110-α, p110-δ e p110-γ em ensaios bioquímicos. Em estudos pré-clínicos, o composto sozinho ou em combinação com quimioterapia (cisplatina), radioterapia e medicamentos oncológicos direcionados (gefitinibe) exibiram atividade in vivoantitumoral contra inúmeros modelos de cânceres humanos de xenoenxerto de camundongos . Além disso, um estudo de fase I em oitenta e quatro pacientes com tumores sólidos avançados mostrou que o PX-866 é bem tolerado. Os eventos adversos mais frequentes relacionados com drogas no estudo foram os distúrbios gastrointestinais, sendo a diarreia a mais comum. O PX-866 está sendo testado atualmente em estudos combinados da fase I/II com cetuximab (NCT01252628) em carcinoma escamoso de cabeça e pescoço (SCCHN) e em carcinoma colorretal metastático. Além disso, mais dois estudos fase I/II com PX866 estão em curso: com docetaxel (NCT01204099) em câncer de pulmão de células não pequenas e SCCHN e em combinação com vemurafenib em pacientes com melanoma avançado (NCT01616199).
Buparlisibe (NVP-BKM120) é um inibidor oral altamente específico da classe I PI3K com propriedade inibitória contra enzimas p110-α, p110-β, p110-δ, e p110-γ . O composto também é ativo contra a ativação das mutações somáticas p110α, mas não inibe significativamente as kinases PI3K de classe III e classe IV relacionadas. Em estudos pré-clínicos de câncer, o buparlisibe mostrou atividade antiproliferativa e proapoptótica contra um painel de 353 linhas celulares que apresentam diferentes anormalidades genéticas que promovem a ativação da via PI3K . Em estudos vivos também mostraram que o buparlisibe inibe potentemente o crescimento de modelos de xenoenxertos humanos e se comporta sinergicamente quando combinado com agentes citotóxicos como temozolomida, agente alquilante e docetaxel, medicamento antimitótico, ou com agentes alvo como HER2 e inibidores da proteína quinase ativada por mitógeno (MEK).
Um estudo de dose-escalação fase I em trinta e cinco pacientes com tumores sólidos em estágio avançado mostrou que o buparlisib é uma droga segura e bem tolerada, com propriedades farmacocinéticas favoráveis. Os principais eventos adversos relacionados ao tratamento incluem erupção cutânea, hiperglicemia, diarréia, anorexia, alteração do humor, náusea, fadiga, prurido e mucosite. É importante notar que a hiperglicemia era mais comum em doses mais elevadas e representa um efeito de classe da inibição da sinalização PI3K, comumente observada com outros inibidores da via PI3K/AKT/mTOR . Posteriormente, foi realizado um estudo de fase I de dose-escalação e expansão do buparlisibe em 83 pacientes com tumores sólidos avançados, demonstrando que o buparlisibe foi bem tolerado até 100 mg/dia e mostrou atividade preliminar em pacientes com cânceres avançados . Isto levou subsequentemente ao início de vários ensaios clínicos em múltiplos tipos de câncer, como câncer de pulmão não pequeno, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de cólon e glioblastoma multiforme (GBM).
BASALT-1, um ensaio fase II em andamento (NCT01297491), está investigando a eficácia do buparlisibe de agente único em pacientes com câncer de pulmão não pequeno porte metastático com ativação da via PI3K. Além disso, a fase Ib/II está sendo avaliada em pacientes com câncer de pulmão avançado de células não pequenas de diferentes histotipos, testando o buparlisib em combinação com outros agentes alvo, como o everolimus (NCT01470209), erlotinibe (NCT01487265), inibidor de MEK (NCT01363232), ou em combinação com medicamentos quimioterápicos padrão, como docetaxel (NCT01911325), gemcitabina e cisplatina (NCT01971489) e carboplatina e paclitaxel (NCT01820325).
No presente, vários ensaios clínicos activos, não recrutativos, e de recrutamento estão a ser realizados em todos os subconjuntos biológicos do cancro da mama, incluindo combinações com terapia endócrina, agentes anti-HER2, inibidores da polimerase (PARP) poli (ADP-ribose), e quimioterapia com buparlisibe. Dois grandes estudos fase III (BELLE-2 e BELLE-3) (NCT01610284, NCT01633060) estão investigando a combinação do buparlisibe mais fulvestrante em mulheres pós-menopausadas com câncer de mama com receptor hormonal positivo/HER2-negativo após falha do inibidor de aromatase sozinho ou do inibidor de aromatase mais o tratamento com inibidor de mTOR, respectivamente. Outro estudo clínico em curso é o BELLE-4, um ensaio fase II de buparlisibe controlado por placebo com paclitaxel no tratamento de primeira linha do cancro da mama metastático HER2-negativo (NCT01572727). O buparlisibe também foi avaliado em um estudo fase II de paclitaxel mais trastuzumab no câncer de mama superexpressor do HER2 (NCT01816594).
Pilaralisib (XL147) é um inibidor oral pan-classe I PI3K (α, β, γ, e δ) através de inibição reversível e competitiva com ATP para enzimas p110-α, -δ, -γ, e -β . Os testes in vitro revelaram que o pilaralisib inibe a formação de PIP3 na membrana e a fosforilação de AKT e S6K-1 em múltiplas linhas de células tumorais com diversas alterações genéticas na via PI3K . Além disso, nos modelos de xenoenxerto de camundongo, a administração oral do pilaralisib resulta em significativa inibição do crescimento tumoral e a combinação com agentes quimioterápicos melhorou o efeito inibidor do crescimento observado com os agentes individuais . Com base nesta lógica pré-clínica, o pilaralisib foi avaliado em ensaios clínicos de fase I/II.
Num ensaio de dose-escalação fase I de sessenta e nove pacientes com tumores sólidos avançados, o pilaralisib foi tolerável em doses associadas à inibição da via PI3K, e os eventos adversos mais frequentes relacionados com a droga incluíram toxicidade dermatológica, diarreia, náuseas e diminuição do apetite . No entanto, um estudo fase I de dose-escalação do pilaralisibe com erlotinibe em pacientes com tumores sólidos mostrou que a combinação tinha atividade antitumoral limitada com inibição moderada das vias PI3K, MAPK e EGFR . Além disso, o estudo da fase I/II do pilaralisib em combinação com o trastuzumabe ou o trastuzumabe mais paclitaxel no trastuzumabe-refractário HER2-positivo do cancro da mama relacionado com o cancro da mama metastático, não foram observadas respostas em doentes tratados com o pilaralisib mais o trastuzumabe enquanto que a actividade clínica foi observada no braço do paclitaxel . A avaliação clínica adicional deste inibidor PI3K está em curso nos estudos da fase I/II (NCT01587040).
Pictilisib (GDC-0941) é outro inibidor potente, seletivo e oralmente biodisponível do pan-classe I PI3K. Em ensaios bioquímicos, o pictilisibe demonstra seletividade sobre um grande painel de quinases proteicas e quinases da família PI3K, incluindo mTOR e proteína quinase dependente de DNA (DNA-PK) . Curiosamente, o pictilisibe induz apoptose em um subconjunto de linhas de células tumorais humanas e inibe potentemente o crescimento tumoral em modelos de xenograft, incluindo aqueles com mutações em PI3K, PTEN e K-Ras . Também tem sido observada significativa atividade in vivoantitumoral quando administrada oralmente em combinação com outras drogas anticancerígenas, por exemplo, docetaxel e inibidor de MEK U0126 .
Num estudo de primeira fase em humanos do pictilisibe em sessenta pacientes com tumores sólidos avançados, os eventos adversos mais freqüentemente relatados relacionados a drogas foram náuseas, fadiga e erupção cutânea . É importante notar que um paciente com melanoma V600E BRAF-mutante e outro com câncer de ovário refratário de platina apresentando perda de PTEN e amplificação de PIK3CA demonstrou resposta parcial . Pictilisib está atualmente sob avaliação em vários ensaios clínicos fase I/II, principalmente em câncer de pulmão e câncer de mama de células não pequenas (NCT01918306, NCT01740336, NCT01493843, e NCT00974584).
Uma estratégia para alcançar uma inibição significativa da via clinicamente com perfil de efeito adverso tolerável é o uso de inibidores PI3K específicos para isoformas. Como mencionado anteriormente, cada isoforma tem papel distinto em processos fisiológicos e doenças normais (Tabela 1). A subunidade catalítica PI3K p110α é predominantemente responsável por intermediar a sinalização do fator de crescimento das tirosinases receptoras e é um condutor genético freqüente (PIK3CAmutações) em vários tipos de cânceres. No entanto, p110α é dispensável para a activação da via PI3K em tumores sem PTEN. Assim, estas células dependem em grande parte de p110β para activar o caminho . Os testes pré-clínicos mostraram que os inibidores seletivos p110β tiveram uma atividade significativamente maior nas linhas celulares com PTEN nulo do que naquelas com PTEN intacto, embora algumas linhas celulares com PTEN intacto fossem sensíveis e algumas linhas celulares sem PTEN fossem resistentes . O GSK-2636771 é um inibidor PI3K p110β – inibidor seletivo atualmente em fase I – estudado em indivíduos com tumores sólidos avançados com deficiência de PTEN (NCT01458067). Além disso, PI3Kδ é predominantemente expresso em leucócitos e controla as respostas imunológicas . Idelalisib (CAL-101), um inibidor altamente específico do PI3Kδ, foi o primeiro inibidor PI3K específico de isoforma aprovado para tratamento de câncer .
Alpelisib (NVP-BYL719) é um inibidor oral que visa seletivamente o PI3K p110α equipotente contra o tipo selvagem e as mutações somáticas mais comuns do p110α . NVP-BYL719 foi o primeiro inibidor seletivo PI3Kα a entrar em ensaios clínicos após investigações pré-clínicas positivas. Em estudos vivos têm demonstrado atividade antitumoral dose-dependente da NVP-BYL719 nos modelos PIK3CA-mutante ou PIK3CA-amplificado de xenoenxertos tumorais, como cânceres de ovário, de mama e de cabeça e pescoço . Resultados preliminares do estudo da fase I realizado em pacientes com tumores sólidos avançados portadores de alterações PIK3CAgene demonstraram que a NVP-BYL719 tem um perfil de segurança favorável com toxicidade controlável, como hiperglicemia, náusea, diarréia, diminuição do apetite, vômitos e fadiga . Até o momento, mais de quinze ensaios clínicos estão em andamento para avaliar a combinação da NVP-BYL719 com diversos agentes, tais como drogas citotóxicas convencionais (paclitaxel, cisplatina e irinotecan) e drogas-alvo (cetuximab, olaparib, e trastuzumab) em um subconjunto de cânceres (NCT02051751, NCT01822613, NCT01602315, NCT01623349, e NCT02167854)
Taselisib (GDC-0032) é um inibidor PI3K com maior afinidade por mutantes PI3Kα com atividade inibitória reduzida contra PI3Kβ . Estudos pré-clínicos mostram que o taselisib tem maior atividade contra PI3Kα linhas de células cancerosas isoforma mutantes . Numa fase contínua do estudo I, o taselisib tem sido bem tolerado, sendo a hiperglicemia e a fadiga as toxicidade dose-limitando. Este perfil de selectividade e excelentes propriedades farmacocinéticas permitiram menos estudos clínicos com GDC-0032. Atualmente, vários estudos clínicos estão em andamento para avaliar a combinação do taselisib com terapia endócrina, trastuzumab e quimioterapia convencional no câncer de mama (NCT02285179, NCT02390427, e NCT01862081). Além disso, um estudo fase I está atualmente em andamento no taselisib com inibidor CDK4/6, palbociclib, em tumores sólidos avançados e câncer de mama (NCT02389842).
Idelalisib foi aprovado em 2014 nos Estados Unidos e União Européia para o tratamento de três neoplasias indolentes de células B: leucemia linfocítica crônica recaída, em combinação com rituximab, linfoma folicular de células B não-Hodgkin recaído, e linfoma linfocítico pequeno recaído (como monoterapia) . Em linhas de células linfóides e amostras de pacientes primários, o idelalisibe aborta a sinalização PI3K/AKT/mTOR e promove a apoptose . O primeiro ensaio fase I em voluntários saudáveis estabeleceu a biodisponibilidade e segurança do idelalisib . Outro estudo da fase I em pacientes com linfoma de células do manto recidivante/refractário relatou os eventos adversos mais comuns, que incluem diarreia, náuseas, pirexia, fadiga, erupção cutânea, infecção respiratória superior, pneumonia e alanina transaminase, ou elevações da transaminase de aspartato . Até à data, estão em curso cerca de vinte e cinco ensaios clínicos com idelalisib. Um estudo de ensaio fase I/II visou avaliar o idelalisib em combinação com lenalidomida e rituximab em pacientes com linfoma de células do manto recidivante ou refratário (NCT01838434). Além disso, idelalisib está sendo avaliado em combinação com rituximab em adultos com linfoma indolente não-Hodgkin previamente tratado (NCT01732913).