Sequenciando tumores endometriais avançados com o ensaio MSK-IMPACT™ fornece um método eficaz para detectar instabilidade por microsatélite (MSI) e síndromes de predisposição ao câncer germinal, que estão presentes coletivamente em 16% dos pacientes, bem como variantes somáticas potencialmente acionáveis, de acordo com nossa recente análise retrospectiva.
Overall, MSK-IMPACT identificou mutações potencialmente acionáveis em 68% dos pacientes. Vinte e sete por cento desses pacientes foram inscritos em ensaios clínicos combinados, dos quais 47 por cento alcançaram benefício clínico. (1) Os nossos resultados indicam que a caracterização da genómica subjacente ao cancro endometrial avançado numa base prospectiva pode ajudar a refinar os prognósticos e informar as selecções de tratamento, levando a melhores resultados para os pacientes.
Os resultados representam uma estimativa conservadora da percentagem de pacientes com cancro endometrial avançado que poderiam beneficiar de um plano de tratamento personalizado guiado por esta estratégia de testes moleculares. Desde a recente aprovação do pembrolizumab pela US Food and Drug Administration para tumores sólidos com deficiência de reparação de MSI (dMMR), a detecção de tumores que abrigam essas alterações tornou-se de importância terapêutica imediata. Como o custo e a eficiência operacional do sequenciamento de próxima geração continuam a aumentar, esperamos que ele seja rápida e amplamente adotado no tratamento do câncer endometrial.
Reparação Defeituosa de Incompatibilidade e Instabilidade por Microssatélite
Reparação de Incompatibilidade é uma resposta biológica que reconhece e reverte erros de base e erros de inserção e deleção em um único filamento de DNA. Uma resposta MMR defeituosa resulta em MSI, um estado de hipermutação no genoma que está associado com resistência à quimioterapia, mas sensibilidade à imunoterapia. (2)
Em maio de 2017, a FDA concedeu aprovação acelerada ao agente anti-PD1 pembrolizumab como o primeiro medicamento aprovado para tumores sólidos com dMMR, independentemente do tipo de tecido. (3) Entretanto, dados clínicos emergentes mostram que o câncer de RMMDD nem sempre responde à imunoterapia, e o câncer que responde aos inibidores do ponto de verificação imunológica nem sempre é corretamente classificado como RMMD com ensaios de imunohistoquímica convencional (IHC) e reação em cadeia da polimerase. (4) Portanto, abordagens mais avançadas têm sido desenvolvidas para caracterizar as assinaturas mutacionais associadas à dMMR, (5) como a avaliação da MSI através do seqüenciamento de próxima geração. (6), (7), (8)
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New Insights for Characterizing Endometrial Cancer
Câncer endometrial é um conjunto de vários subtipos de câncer que surgem no útero e, juntos, constituem o câncer ginecológico mais comum. Em 2018, estima-se que 63.000 novos casos serão diagnosticados nos Estados Unidos, resultando em mais de 11.000 mortes. (9) O prognóstico tem sido tipicamente baseado em grau histológico e estágio clínico. Estudos retrospectivos anteriores e abrangentes de perfis identificaram quatro subtipos moleculares distintos de câncer endometrial com base no padrão de alterações do número de cópias somáticas: POLE mutante ou ultramutado, MSI alto ou hipermutado, copy-number baixo e copy-number alto. (10) Análises genômicas recentes também identificaram possíveis alvos terapêuticos importantes no câncer endometrial, tais como a via P13K, a inibição do ciclo celular e a regulação epigenética. (11)
O presente estudo é o primeiro a avaliar a utilidade clínica da caracterização molecular de tumores e amostras normais pareadas em pacientes com câncer endometrial avançado ativo. Uma equipe multidisciplinar de pesquisadores do Memorial Sloan Kettering analisou históricos clínicos e de tratamento e dados prospectivos de sequenciamento clínico e IHC para 197 tumores perfilados com MSK-IMPACT de 189 pacientes com câncer endometrial avançado. (1) Os dados foram gerados no contexto de um ensaio clínico pan-câncer em andamento (NCT01775072), que está avaliando a utilidade do perfil genômico em pacientes com câncer sólido e hematológico e comparando os achados moleculares com os resultados e respostas dos pacientes a tratamentos de câncer direcionados e outros tratamentos.
A carga mutante tumoral surgiu como um biomarcador preditivo para inibidores do ponto de verificação imunológica em vários tipos de câncer. Nesta coorte de câncer endometrial, amostras com alta carga mutacional foram caracterizadas como tendo MSI (n = 28), POLE (n = 1), ou hipermutação mediada por MSI e POLE (n = 1), confirmando que a MSI é responsável pela grande maioria dos casos de alta carga tumoral em pacientes com câncer endometrial. Notavelmente, em vários tumores MSI-H identificados pelo teste MSI-IMPACT, o IHC padrão não conseguiu identificar a perda de uma proteína MMR. (1)
Comparado com os subtipos moleculares de câncer endometrial previamente identificados com base nos padrões de alterações do número de cópias, também encontramos três grupos distintos: O Cluster A, composto predominantemente por tumores de alto grau com várias histologias, foi enriquecido para mutação TP53, e foi submetido à duplicação do genoma inteiro; o Cluster B consistiu principalmente em tumores endometrióides de grau FIGO 1/2, que foram enriquecidos para mutações PTEN; e o Cluster C, composto por tumores endometrióides de alto grau e tumores não endometrióides com perda de 1q de ganhos e perdas heterozigotas em todo o genoma. Os pacientes do Cluster C tiveram uma sobrevida mediana livre de progressão significativamente menor de 9,6 meses em comparação com 17,0 e 17,4 meses para os Clusters A e B, respectivamente (p = 0,006). (1)
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Mutações Terapêuticas Acionáveis
Overtudo, 67% dos pacientes (127/189) tiveram pelo menos uma mutação potencialmente acionável, para a qual existe uma terapia aprovada pelo FDA ou um agente investigador sob investigação clínica. As mutações potencialmente acionáveis mais comuns incluíram mutações nos genes P1K3CA (n = 66/189 casos, 35%) e PTEN (n = 54/189, 29%), MSI alto (qualquer evidência; n = 30/189, 16%), e amplificações ERBB2 (n = 16/189, 8%). (1)
Vinte e sete por cento dos pacientes (34/127) com mutações potencialmente acionáveis foram inscritos em ensaios clínicos pareados. A alteração que mais comumente levou à administração de uma terapia combinada foi uma mutação P1K3CA (n = 12). Trinta e um dos 34 pacientes combinados (91,2%) foram inscritos em ensaios clínicos envolvendo apenas terapias específicas, e três (8,8%) foram inscritos em estudos que também incluíam quimioterapia. Em geral, a taxa de benefício clínico para os pacientes em ensaios clínicos com correspondência molecular foi de 47% (n = 16/34), excedendo as taxas históricas. (1)
Com relação às mutações na linha germinativa, o sequenciamento clínico identificou três pacientes com mutações raras no gene BRCA2 e um paciente com um tumor endometrióide de grau 2 que abrigava uma mutação no local de emenda da linha germinativa MLH1 associada à síndrome de Lynch. O processo irreversível de anonimização necessário para conduzir a análise da linha germinal impediu a caracterização clínica adicional de pacientes positivos à linha germinal, entretanto, tais estudos estão planejados para o futuro. (1)
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Advancing Molecular Cancer Research
Desenvolvido por bioinformáticos, patologistas moleculares e cientistas do genoma na MSK, MSK-IMPACT tem sido empregado para analisar tumores em pacientes com câncer avançado desde janeiro de 2014. O MSK-IMPACT, que recebeu autorização da FDA em novembro de 2017, está atualmente disponível para pacientes com MSK e para aqueles da rede MSK Alliance. Até à data, compilámos dados de tumores e combinámos dados de sequência normal de uma coorte única de mais de 30.000 pacientes com cancro avançado, bem como dados patológicos e clínicos disponíveis. Esses dados estão agora sendo estudados por pesquisadores clínicos e laboratoriais da MSK para identificar mutações somáticas clinicamente relevantes, novas alterações não codificantes e assinaturas mutacionais que são compartilhadas por tipos de tumores comuns e raros. (12) À medida que nossa base de conhecimento cresce, continuamos a expandir o painel. Atualmente, o MSK-IMPACT analisa 468 genes associados ao câncer. Para acelerar ainda mais a descoberta de novos alvos de medicamentos e biomarcadores preditivos da resposta aos medicamentos, todos os dados clínicos e genômicos a nível de pacientes foram desidentificados e compartilhados com a comunidade científica através do cBioPortal for Cancer Genomics, um portal desenvolvido originalmente no MSK e hospedado pelo Centro de Oncologia Molecular Marie-Josée e Henry R. Kravis do MSK. Também estamos compartilhando dados através do Projeto AACR GENIE (um projeto da Associação Americana para Pesquisa do Câncer chamado Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange), uma colaboração entre oito centros líderes em câncer que estão reunindo recursos para aproveitar o sequenciamento genômico de tumores para avançar a oncologia de precisão.
Na MSK, continuamos a ser pioneiros na tradução de insights moleculares em pesquisa clínica. A estreita colaboração entre equipes de médicos-cientistas com diversas formações clínicas e científicas levou a avanços internacionalmente reconhecidos no tratamento do câncer de pulmão, melanoma, câncer de tiróide e câncer de próstata, entre outros tipos de tumores.
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