>Cancer é causado por mutações em nosso DNA que permitem que as células cresçam incontrolavelmente – e eventualmente invadam o tecido ao redor. O melanoma é um tipo específico de câncer que é formado em células contendo pigmentos, conhecido como melanócitos, que são encontrados principalmente na pele, mas também em lugares como os olhos e nas membranas mucosas.
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Apesar a maioria das mutações genéticas serem inofensivas, outras não são e podem estimular a formação de câncer. Tal como fazer um bolo, se usar os ingredientes errados ou a quantidade errada – o seu bolo pode não se revelar. Os genes são a receita que as nossas células seguem para fazer proteínas. Qualquer mutação – ou má impressão da receita – pode instruir as nossas células a criar quantidades inapropriadas (muito pouco ou muito), o que pode ter efeitos dramáticos na forma como as células se dividem e crescem. Mutações também podem alterar uma proteína de tal forma que ela não funciona mais ou funciona demais, como se ela não tivesse um interruptor ‘desligado’.
Câncer se desenvolve quando os genes em nossas células se transformam de uma forma que afeta o crescimento ou divisão. Os pesquisadores chamam esses genes de ‘genes supressores de tumores’ porque eles protegem as células de se tornarem cancerosas. Por vezes, o cancro desenvolve-se quando uma célula danificada se recusa a morrer através de um processo chamado apoptose, que permite a sua reciclagem e reforma pelo organismo. Os investigadores chamam aos genes que controlam este processo ‘oncogenes’ porque transformam uma célula em célula cancerosa.
Mutações são causadas por muitas coisas como tabaco, álcool, poluição, ou no caso de melanoma, radiação Ultra Violeta (UV). De facto, estima-se que 90% dos melanomas podem ser directamente atribuídos à radiação UV do sol ou aos dispositivos de bronzeamento interior. Os raios UV literalmente mudam os genes em nossas células – e eventualmente – causam câncer. É por isso que medidas preventivas – como procurar sombra, aplicar protetor solar diariamente, e usar roupas UPF – que o mantêm a salvo do sol são tão importantes!
Mutações podem causar câncer e podem ser a chave para tratá-lo
Apesar dos avanços na pesquisa, as mesmas mutações que causam câncer estão se mostrando úteis no tratamento do mesmo. A medicina de precisão, por vezes chamada medicina personalizada, é a ideia de que o tratamento do cancro deve ser seleccionado com base numa compreensão genética da doença de um paciente específico.
Foram criadas terapias orientadas para tirar partido de mutações específicas para tratar o cancro. Chamamos estas ‘Targeted Therapies’ porque interferem e desligam proteínas anormais específicas em células tumorais. No melanoma, quando falamos de terapias direcionadas, geralmente queremos dizer combinação BRAF + inibição MEK – mas este nem sempre é o caso.
As imunoterapias foram pioneiras no melanoma por causa do alto número de genes mutantes presentes. Os investigadores pensam que esta elevada carga mutacional torna mais fácil para o sistema imunológico identificar o cancro se for dado o abanão correcto. Drogas e abordagens pioneiras no melanoma são agora aprovadas – ou estão sendo testadas em – dezenas de outros tipos de câncer.
BRAF/MEK e Melanoma
Sobre 50% dos melanomas cutâneos têm uma cópia mutante ou danificada da proteína BRAF (pronunciada de “bee-raf”). Uma mutação do BRAF faz com que a célula se divida fora de controle e resista à morte, causando câncer. Os pesquisadores chamam a isto uma “mutação de condutor” porque dá à célula mutante uma vantagem de sobrevivência sobre outras células do corpo.
O primeiro inibidor de BRAF, Vemurafenibe (Zelboraf®), foi aprovado pela FDA em 2011. Para pacientes com uma mutação do BRAF, foi um grande avanço. Os inibidores de BRAF, tomados diariamente pela boca, “derretem” rapidamente os tumores. Infelizmente, a maioria dos pacientes com melanoma desenvolve resistência e começa a crescer novamente contornando o BRAF usando uma via alternativa (geralmente MEK) – isto é o que os pesquisadores chamam de resistência adquirida.
Dois anos depois, a FDA aprovou o primeiro inibidor MEK, Trametinib (Mekinist®), e em 2014 aprovou a primeira combinação de terapia BRAF/MEK, Dabrafenib (Tafinlar) + Trametinib (Mekinist). Os ensaios clínicos confirmam que a combinação dos inibidores BRAF/MEK é mais eficaz do que qualquer uma das abordagens por si só. Hoje, duas combinações adicionais também ganharam a aprovação da FDA Vemurafenib (Zelboraf®) + Cobimetinib (Cotellic™) em 2015 e Encorafenib (Braftovi) + Binimetinib (Mektovi) em 2018. Enquanto cada um deles atua nas mesmas vias (BRAF e MEK) e tem eficácia semelhante, cada um deles também tem um perfil de efeito colateral distinto.
Outras Mutações e Melanoma
Aproximadamente 70% de todos os melanomas têm cópias mutantes da proteína BRAF, GNA11, GNAQ, KIT, MEK1 (MAP2K1), ou NRAS. Em geral, essas mutações são mutuamente exclusivas, o que significa que você verá apenas uma mutação em cada paciente. A mutação específica encontrada no melanoma tende a variar por subtipo de melanoma:
- No melanoma cutâneo, ou melanoma da pele, aproximadamente:
- 50% têm mutado BRAF,
- 20% têm mutado NRAS, e
- 5% têm mutado proteínas KIT.
- No Melanoma Acral, aproximadamente:
- 20% têm mutantes as proteínas do KIT
- No melanoma uveal, ou melanoma do olho, aproximadamente:
- 80% têm mutantes as proteínas do GNAQ ou GNA11.
- No melanoma da mucosa, ou melanoma nas mucosas do corpo, aproximadamente:
- 20% têm proteínas KIT mutantes
Embora a FDA tenha aprovado apenas terapias específicas para BRAF/MEK no melanoma, outras mutações podem ser “acionáveis” usando medicamentos aprovados para outros tipos de câncer ou aqueles ainda em testes clínicos. Por exemplo, o melanoma KIT-mutant pode ser tratado com sucesso em alguns pacientes usando drogas originalmente destinadas à leucemia. As mutações são consideradas “accionáveis” se existirem medicamentos concebidos para actuar especificamente sobre elas. Também – devido ao incrível ritmo da pesquisa – mutações (ou alvos) que hoje não são acionáveis podem ser acionáveis no futuro.
Cuidado que você tem muitas opções de tratamento, e só porque você tem uma mutação acionável em seu melanoma – isso não significa necessariamente que as terapias direcionadas são certas para você. Fale com seu médico sobre todas as suas opções de tratamento, incluindo ensaios clínicos.
Testes de Biomarcadores Compreensivos, também conhecidos como testes genéticos/genômicos do seu tumor, é a única maneira de saber quais mutações estão no seu tumor e se a terapia direcionada pode ser uma opção para você.
Alta Carga Mutacional Prevê Sucesso da Imunoterapia
Embora não seja o único indicador de resposta imunoterapêutica, vários estudos mostraram uma forte ligação entre o número de mutações presentes em um tumor melanoma e a resposta à imunoterapia e sobrevivência geral. 1, 2 A conexão entre o que os pesquisadores chamam de Carga Mutacional do Tumor (TMB) e a resposta à imunoterapia é tão forte que está sendo usada como um biomarcador preditivo em alguns cancros (significando que quanto maior a carga de mutação, melhor a imunoterapia deve funcionar). Apesar disso, alguns pacientes com uma baixa carga mutacional tumoral ainda respondem à imunoterapia, enquanto alguns pacientes com uma alta carga de mutações não respondem. Pesquisas adicionais são necessárias para descobrir outros biomarcadores preditivos para determinar quais pacientes são mais propensos a responder à imunoterapia.