INTRODUÇÃO
A falha cardíaca é uma causa comum de hospitalização e morte no mundo desenvolvido. Melhorar o diagnóstico e o cuidado dos pacientes com esta síndrome pode ter um grande impacto na mortalidade e nos custos de saúde associados a ela. Neste contexto, conhecer as concentrações plasmáticas de certos peptídeos natriuréticos pode ser muito útil no diagnóstico de insuficiência cardíaca.1
A função endócrina do coração foi confirmada há mais de 20 anos com a descoberta do peptídeo natriurético atrial (ANP). Isso acabou levando à descrição de uma família de peptídeos envolvidos na homeostase cardiovascular (a família do peptídeo natriurético) cujos membros são de estrutura semelhante, mas de origem genética diferente. Estes peptídeos promovem natriurese e diurese, atuam como vasodilatadores e têm efeitos antimitogênicos nos tecidos cardiovasculares.2 Dois membros desta família, ANP e peptídeo natriurético cerebral (BNP), são secretados pelo coração principalmente em resposta ao alongamento do miocárdio induzido por sobrecarga de volume ou em resposta à hipertrofia.3 Os peptídeos C-terminal C endocrinologicamente ativos -ANP e BNP – e seus fragmentos de prohormônio N-terminal podem ser encontrados no plasma.
Peptídeos Natriuréticos também são úteis como marcadores independentes na estratificação de risco. O aumento dos níveis sanguíneos destes peptídeos tem sido registrado em cardiopatias congestivas e infarto agudo do miocárdio (IAM), sugerindo que eles desempenham um papel na fisiopatologia destas condições.4-6
A pressão arterial elevada afeta mais da metade dos idosos, e a prevalência continua a aumentar com a idade.7 A pressão arterial elevada está associada a um risco aumentado de desenvolver doença cardíaca congestiva, e pacientes com hipertrofia do ventrículo esquerdo ou insuficiência cardíaca crônica têm um risco muito maior de morrer.8 A pressão arterial elevada também aumenta o risco de sofrer um acidente vascular cerebral, doença arterial coronariana, doença renal terminal e morte.7 A maioria das pessoas sabe que é importante monitorar sua pressão arterial, mas poucas o fazem. A morbidade e mortalidade associadas ao problema, portanto, permanecem elevadas. As recomendações do Sétimo Relatório do Comitê Nacional Conjunto de Prevenção, Detecção, Avaliação e Tratamento da Hipertensão Arterial e da Sociedade Internacional de Hipertensão da OMS,9 fornecem as mais recentes diretrizes aos médicos de família para o controle da hipertensão arterial, bem como informações sobre sua prevenção, detecção, avaliação e tratamento. Informações semelhantes são fornecidas quanto à sua morbidade associada.
Concentrações plasmáticas aumentadas de peptídeo natriurético cerebral terminal (NT-proBNP) estão associadas ao aumento do estresse da parede, sendo a pressão arterial elevada uma causa comum deste último no ventrículo esquerdo (VE)10. A população do estudo foi selecionada de pacientes com dispnéia, dada sua alta probabilidade de sofrer insuficiência cardíaca, a fim de avaliar o uso de NT-proBNP no diagnóstico desta síndrome na população geral.
PATIENTES E MÉTODOS
População estudada
Patientes foram recrutados do banco de dados do estudo PANES11 (Prevalência de Angina de Pecho en España– A Prevalência de Angina na Espanha). Os selecionados – todos com dispnea- vieram da Comunidade Valenciana (Espanha oriental: Províncias de Castellón, Valência e Alicante). Um total de 999 pacientes da base de dados viviam nesta região, dos quais 432 declararam sofrer algum grau de dispnéia (após receberem uma explicação verbal detalhada dos sintomas). Todos os 432 pacientes foram originalmente encaminhados para seus respectivos hospitais (um total de 10 estavam envolvidos no estudo), dos quais 215 concordaram em entrar no estudo. Todos foram submetidos à extração de sangue, a um estudo eco-Doppler, e preencheram um questionário específico que perguntava se já haviam sido diagnosticados com pressão alta9 e que tipo de medicação haviam sido prescritos. A pressão arterial de cada paciente também foi tomada (para uso em cálculos posteriores); aqueles que preencheram os critérios diagnósticos de pressão arterial alta foram considerados hipertensos.
O protocolo do estudo foi aprovado pelos conselhos de revisão apropriados ou pelos comitês de ética de cada centro. O estudo foi realizado de acordo com as diretrizes de prática clínica e padrões éticos relativos a experimentos em seres humanos estabelecidos pela Declaração de Helsinque. Todos os pacientes deram o seu consentimento escrito e informado para participar. Ao final do estudo, dados completos estavam disponíveis para 202 pacientes.
As principais doenças cardiológicas diagnosticadas foram doença cardíaca isquêmica (n=31), doença valvar (n=7), cardiomiopatia dilatada (n=3) e cardiopatia congênita (n=1). Setenta e dois pacientes foram diagnosticados com hipertensão arterial e tratados (58% com inibidores da enzima conversora da angiotensina, 42% com antagonistas do cálcio, 32% com diuréticos e 11% com beta-bloqueadores). Destes pacientes, 63,7% receberam monoterapia, 33,4% receberam 2 medicamentos e 2,9% receberam 3. Além disso, a classe funcional de todos os pacientes foi determinada de acordo com os critérios da New York Heart Association (NYHA) (Tabela 1). Trinta e um pacientes apresentaram diabetes mellitus e 37 foram diagnosticados com outras doenças. Dos 202 pacientes que completaram o estudo, 73 eram obesos (índice de massa corporal >30 kg/m2).
Análise dos níveis de NT-proBNP
Amostras de sangue (em EDTA) foram extraídas por punção venosa após os pacientes terem permanecido em posição supina por pelo menos 30 min. As amostras foram separadas em suas frações componentes por centrifugação em tubos Eppendorf antes do transporte para o laboratório para análise. A concentração de NT-proBNP em EDTA-plasma foi determinada em duplicado (e cego) por análise imunoenzimática in vitro usando um kit ELISA (Roche Diagnostics);12 os resultados são expressos em pg/mL (faixa de medição 0-2069 pg/mL).
Estudo Ecocardiográfico
Esta parte do estudo foi realizada usando um número de sistemas de ecocardiografia padrão (aqueles disponíveis nos 10 hospitais participantes). Todos foram equipados com transdutores de 2,5 MHz. As imagens e os traços de Doppler foram gravados em fita de vídeo para análise centralizada (cega para os resultados de outros exames).
Todas as imagens bidimensionais, o espectro Doppler e Doppler colorido, foram analisadas através de um sistema computadorizado (EcoDat; Software Medicina S.A.). Os valores médios para cada variável Doppler foram calculados para 4 ciclos cardíacos em cada paciente.
A velocidade de propagação do fluxo valvar mitral (Vp) foi determinada conforme descrito anteriormente13, utilizando o valor de 45 cm/s como ponto de corte para o diagnóstico de disfunção diastólica. As ondas A e E da taxa de fluxo transmitral foram medidas por Doppler pulsado, e a relação E/A foi calculada. Para o cálculo da fração de ejeção (FE) foi utilizado o método do comprimento da área (100x(/volume diastólico final). O ponto de corte para disfunção sistólica foi tomado como 50%.14 A massa ventricular esquerda foi determinada conforme descrito anteriormente.15
A variabilidade intra e interobservador para Vp foi 7,2±8,0% e 8,0±8,0% respectivamente (a diferença absoluta dividida pelo valor médio de todas as medidas).
Análise estatística
Resultados são expressos como média ± desvio padrão (DP), exceto aqueles para NT-proBNP (distribuição não simétrica) que são expressos como a mediana mais a faixa. Dois grupos de pacientes foram distinguidos: aqueles com e aqueles sem diagnóstico de hipertensão arterial. O teste t de Student para amostras independentes foi utilizado para comparar variáveis contínuas, normalmente distribuídas. O teste exato de Fisher foi usado para comparar variáveis qualitativas independentes. O teste Mann-Whitney U foi usado para comparar os valores de NT-proBNP dos pacientes hipertensos e não-hipertensivos.
Quando pacientes com disfunção sistólica – e, posteriormente, diastólica – foram excluídos, o teste Mann-Whitney U foi novamente usado para comparar os níveis de NT-proBNP dos pacientes hipertensos e não-hipertensivos.
Todos os cálculos estatísticos foram realizados utilizando o pacote estatístico para as Ciências Sociais (SPSS/PC) v10.1, (SPSS Inc., Chicago, Illinois). A significância foi definida em P
RESULTADOS
Para a população como um todo, os valores médios para NT-proBNP, Vp, EF e o índice de massa do VE foram 88 (0-2586) pg/mL, 60±19 cm/s, 63±8%, e 112±47 g/m2 respectivamente.
A distribuição dos pacientes com diagnóstico de algum problema cardíaco entre os grupos hipertensos e não-hipertensivos foi: cardiopatia isquêmica – hipertensão 48%, não-hipertensiva 52% -, doença valvar – hipertensão 43%, não-hipertensiva 57% -, cardiomiopatia dilatada – hipertensão 33%, não-hipertensiva 67% -; 1 paciente com pressão arterial elevada foi diagnosticado com cardiopatia congênita. De acordo com os estudos clínicos e ecocardiográficos, 50% dos pacientes apresentavam dispnéia de origem não-cardíaca.
Patientes com diagnóstico de hipertensão arterial (n=72, Vp=58±19 cm/s, EF=64±9%, índice de massa do VE=127±45 g/m2) apresentaram níveis mais altos de NT-proBNP do que aqueles com pressão arterial normal (n=130, Vp=61±9 cm/s, EF=63±8%, índice de massa do VE=105±47 g/m2): 123 pg/mL comparados a 77 pg/mL; P
Quando foram excluídos os pacientes com disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (EF50%), e comparados os pacientes hipertensos e não-hipertensivos (pacientes hipertensos): n=65, Vp=59±19 cm/s; pacientes não hipertensos n=114, Vp=63±19 cm/s), aqueles com pressão arterial alta foram novamente encontrados com níveis mais altos de NT-proBNP (119 comparados a 72 pg/mL em pacientes não hipertensos; PP=NS).
A comparação dos níveis de NT-proBNP entre pacientes hipertensos e não-hipertensivos em relação ao grupo etiológico mostrou que aqueles sem diagnóstico cardiológico mas com pressão arterial elevada (n=52) tinham níveis plasmáticos de NT-proBNP mais elevados do que aqueles com pressão arterial normal (n=108) (34 pg/mL comparados a 19 pg/mL; P P
Em pacientes com doença valvar (n=7), verificou-se que pacientes hipertensos tinham um nível médio de NT-proBNP de 228 (125-316) pg/mL, enquanto aqueles com pressão arterial normal tinham 50 (28-84) pg/mL (P P
Em pacientes com doença cardíaca isquêmica (n=31), não foram observadas diferenças significativas nos níveis de NT-proBNP entre aqueles que eram hipertensos e aqueles que não o eram.
O pequeno número de pacientes com cardiomiopatia dilatada (n=3) não permitiu tais comparações.
DISCUSSÃO
O sistema peptídeo natriurético torna-se mais ativo quando há disfunção ventricular. Recentemente foi confirmado que, de todos os neurohormones estudados, os peptídeos natriuréticos cardíacos são os melhores preditores de morbidade e mortalidade em pacientes com IAM (quando medidos na fase subaguda) e em pacientes com insuficiência cardíaca crônica.2,16 Estes peptídeos têm um excelente poder preditivo negativo, particularmente em pacientes de alto risco. Um aumento nos valores de BNP é suficiente para justificar testes adicionais.2 Além disso, os peptídeos natriuréticos são úteis no controle da terapia e para monitorar o curso da doença em pacientes com insuficiência cardíaca. Eles também podem ser empregados na estratificação de risco com relação à insuficiência cardíaca e infarto do miocárdio.2,17 Altos níveis plasmáticos de NT-proBNP também estão associados ao aumento do estresse da parede (que está diretamente relacionado à pressão ventricular) – e a pressão alta é uma causa comum do aumento do estresse da parede ventricular esquerda.10 A pressão alta afeta mais da metade dos idosos e sua prevalência continua a aumentar com a idade.7 Como a insuficiência cardíaca e a hipertensão freqüentemente coexistem, este estudo examinou as concentrações plasmáticas de NT-proBNP em uma população com dispnéia; aqueles com e sem diagnóstico de pressão arterial alta foram comparados dada a importância clínica e epidemiológica de quaisquer potenciais achados.
Os resultados mostram que os níveis plasmáticos de NT-proBNP são mais altos em pacientes com pressão arterial alta do que naqueles sem tal diagnóstico. A distribuição dos pacientes com doença cardíaca entre os grupos de pacientes hipertensos e não-hipertensivos foi semelhante. Como a disfunção sistólica está associada ao aumento dos níveis de NT-proBNP18, esses pacientes foram excluídos na segunda fase de análise e verificou-se que os pacientes hipertensos ainda apresentavam níveis elevados do peptídeo. Em uma terceira etapa, os pacientes com disfunção diastólica (outra causa potencial de níveis elevados de NT-proBNP – ver Lubian et al. 19) foram excluídos da análise.13 Lubian et al. 19 encontraram níveis aumentados de NT-proBNP em pacientes com disfunção diastólica, mas função sistólica normal, mas as diferenças entre os pacientes hipertensos e não-hipertensivos desapareceram. Isso mostra que, nos pacientes hipertensos atuais, os níveis do peptídeo aumentaram devido a alterações na função diastólica. Em outras palavras, os níveis de NT-proBNP em pacientes com dispnéia e pressão alta provavelmente aumentam por causa da disfunção diastólica.20,21
Muitos índices de Doppler são usados para descrever a disfunção diastólica, mas o presente trabalho tomou um Vp de 45 cm/s como ponto de corte para a disfunção diastólica (como descrito por García et al. 13). Ao contrário de outros índices, o Vp é uma conhecida variável Doppler associada à disfunção diastólica do ventrículo esquerdo.22 Além disso, o Vp reflete mudanças no relaxamento, distensibilidade e rigidez, e suas flutuações são simultâneas com mudanças em outras variáveis (Tabela 2). Além disso, no presente trabalho, os resultados do Vp foram muito reprodutíveis.
No que diz respeito à FE, o nível de 50% foi utilizado como ponto de corte para a disfunção sistólica: a literatura mostra um valor de 14 Embora a FE média registrada fosse aceitável, deve-se lembrar que apenas cerca de 50% dos pacientes apresentavam dispnéia de origem cardíaca, não sendo possível confirmar as declarações dos demais pacientes quando testes específicos (NYHA) foram realizados. Além disso, embora na prática clínica a FE seja utilizada como um valor absoluto (apesar de no diagnóstico de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo ter que ser selecionado um ponto de corte), não há dúvida de que é um valor relativo para cada coração e que pequenas reduções na FE de um paciente (em relação às leituras anteriores) podem ser interpretadas como disfunção sistólica. Em uma população geral de pacientes idosos (como os do presente estudo), podem ocorrer alterações na função sistólica e diastólica. Isso pode levar a mudanças na gravidade dos sintomas sem que isso se reflita em leituras de EF em repouso.23
O equipamento usado para registrar os níveis NT-proBNP foi de primeira geração, e os resultados mostraram uma ampla faixa de 0-2586 pg/mL. O limite inferior de detecção pode não ter sido suficientemente sensível – isto é, as leituras de 0 pg/mL. No entanto, estes resultados mostram que os valores estão em coerência com os índices Doppler bem validados e a análise estatística suporta as conclusões inferidas a partir dos resultados. Os valores de uma faixa que sobrepõe um grupo sobre outro na população geral não existiriam quando se tratasse de um paciente individual.
Para pacientes não hipertensos com EF>50 e Vp de >45 cm/s, os valores NT-proBNP variaram de 0-997 pg/mL–um valor mais alto do que se poderia esperar. Isto poderia ser devido à regurgitação mitral ou aórtica em alguns pacientes que ainda têm boa função ventricular, mas que apresentam aumento do volume ventricular esquerdo.24,25
De fato, a análise estatística utilizada teria sido a ANOVA bidirecional, na qual teria sido examinado o efeito da presença ou ausência de hipertensão arterial sobre o aparecimento de disfunção sistólica ou diastólica.26 Em condições ótimas, os resultados obtidos teriam sido mais poderosos. Entretanto, como a distribuição não foi normal, a ANOVA bidirecional foi impossível e o procedimento descrito acima foi selecionado.
Em conclusão, este trabalho mostra que, em uma população geral, sujeitos hipertensos apresentam níveis mais altos de NT-proBNP do que aqueles com pressão arterial normal. Esta diferença é mantida quando pacientes com disfunção sistólica são removidos da análise. Entretanto, quando aqueles com sinais de disfunção sistólica e diastólica são removidos, não são observadas diferenças significativas entre pacientes hipertensos e não-hipertensivos. O fato dos níveis de NT-proBNP serem mais altos na população hipertensa com dispnéia (em grande parte devido a alterações na função diastólica) poderia introduzir confusão que poderia reduzir a especificidade da NT-proBNP no diagnóstico de insuficiência cardíaca. Esses achados devem ser levados em consideração em estudos clínicos e epidemiológicos nos quais há pacientes com insuficiência cardíaca e hipertensão arterial. O presente estudo poderia servir como base para o uso dos níveis de NT-proBNP no controle do tratamento e monitorização de pacientes com hipertensão arterial.
Texto completo em inglês disponível em: www.revespcardiol.org
BREVIATIONS
NT-proBNP: N-terminal pro-cérebro peptídeo natriurético.
PANES: o estudo da Prevalência de Angina na Espanha (Estudio Prevalencia de Angina de Pecho en España).
LV: ventrículo esquerdo.
Vp: velocidade de propagação do fluxo da válvula mitral.
EF: fração de ejeção.
E/A: relação onda E para A da taxa de fluxo transmitral.
Este projecto foi financiado pelo Fondo de Investigaciones Sanitarias del Instituto de Salud Carlos III, Projecto FIS 01/0943.