N-Terminal-Pro-Cérebro Natriurético Prediz o Resultado Após a Alta Hospitalar em Pacientes com Insuficiência Cardíaca

Insuficiência Cardíaca (IC) é uma condição incapacitante com altos custos.1,2 Uma enorme carga de IC está relacionada ao atendimento hospitalar. O prognóstico após a alta hospitalar é ruim, com altas taxas de readmissão e mortalidade.3-5 Tem sido prática geral dar alta a pacientes de acordo com a melhora dos sintomas. Alguns estudos têm tentado identificar pacientes com maior risco de morte e/ou readmissão que possam se beneficiar de terapia mais intensiva.6

O peptídeo natriurético tipo B (BNP) é um hormônio de origem predominantemente ventricular, produzido e liberado em resposta ao aumento do estresse da parede ventricular. O BNP, porção carboxiterminal da pré-prohormona, é secretado no sangue periférico em porções equimolares até a porção amino-terminal da pré-prohormona (NT-proBNP).7 O valor diagnóstico de BNP e NT-proBNP está bem estabelecido em pacientes com suspeita de HF.8-13 Como os níveis de BNP e NT-proBNP podem ser manipulados pela terapia, diminuir em estreita correlação com a queda das pressões em cunha, e correlacionar com a capacidade funcional, colocamos a hipótese de que os níveis de NT-proBNP podem ser úteis na avaliação da resposta à terapia e na definição de um tempo seguro para a alta.

O objetivo deste estudo foi avaliar o valor da TN-proBNP na previsão de morte ou readmissão hospitalar nos 6 meses seguintes à alta em pacientes admitidos com IC descompensada.

Métodos

Estudamos todos os pacientes admitidos entre outubro de 2002 e março de 2003 em nosso Departamento de Medicina Interna por causa da IC descompensada. A IC descompensada foi definida como a exacerbação dos sintomas em pacientes com pelo menos 1 deterioração da classe NYHA. O diagnóstico de IC foi baseado nos critérios da Sociedade Européia de Cardiologia ou, em pacientes sem avaliação ecocardiográfica, nos critérios de Framingham. Pacientes com síndromes coronarianas agudas foram excluídos.

Amostras de sangue foram coletadas em até 24 horas após a admissão e antes da alta em tubos contendo EDTA. O NT-proBNP foi medido com um kit de imunoensaio quimioluminescente (Roche Diagnostics) em um analisador Elecsys 2010 (faixa de medição, 5 a 35 000 pg/mL). O coeficiente de variação intra-ensaio é de 0,9% a valores médios de 474 pg/mL, 1,1% a valores médios de 8005 pg/mL e 0,9% a valores médios de 13 682 pg/mL. As faixas normais são <125 pg/mL para <75 anos de idade e <450 pg/mL em pessoas idosas. Na análise da variação do NT-proBNP durante a internação, os pacientes foram classificados em 3 grupos: (1) aqueles cujos níveis de NT-proBNP diminuíram com a terapia (NT-proBNP diminuiu em pelo menos 30% do valor basal; n=82), (2) aqueles sem modificações significativas nos níveis de NT-proBNP (NT-proBNP não mudou em >30% do valor basal; n=49), e (3) aqueles com níveis crescentes de NT-proBNP (NT-proBNP aumentou em pelo menos 30% do valor basal; n=25).

A presença de sobrecarga de volume foi avaliada na admissão e alta. Os pacientes foram considerados com sobrecarga de volume na presença de escamas pulmonares, distensão venosa da jugular ou edema periférico.

Creatinina e sódio foram medidos na admissão e antes da alta hospitalar. Análises bioquímicas foram realizadas no laboratório do hospital com métodos padrão.

Patientes receberam tratamento padrão com diuréticos (furosemida com ou sem espironolactona), inibidores da ECA e bloqueadores do β, de acordo com os médicos assistentes. Os médicos foram cegos aos níveis de NT-proBNP.

Patientes foram acompanhados por 6 meses. O ponto final primário foi morte ou readmissão. A mortalidade por todas as causas foi pré-definida como um ponto final secundário. A vigilância foi feita por contato telefônico com pacientes ou familiares por um investigador cego aos níveis de NT-proBNP. A ocorrência e causa de readmissões ou mortes foram confirmadas pela consulta aos registros clínicos e atestados de óbito.

Análise estatística

Analisamos os dados usando o SPSS. As mudanças nas variáveis contínuas foram comparadas pelo uso do teste Wilcoxon. O teste χ2 foi utilizado para comparar proporções entre os 3 grupos definidos pelo padrão de resposta do sistema de peptídeo natriurético. As diferenças nas variáveis contínuas entre essas 3 classes de pacientes foram testadas através do uso de ANOVA. As curvas de sobrevivência foram estimadas de acordo com o método de Kaplan-Meier e comparadas pelo teste log-rank. A associação das variáveis independentes com o tempo até o desfecho foi avaliada por regressão de Cox e é expressa como hazard ratio (HR) e IC 95%. A menos que de outra forma observado, os resultados são apresentados como média±SD para variáveis numéricas e como número (percentual) para variáveis categóricas. Foi utilizado um nível de significância de 5%.

O comitê de ética local aprovou o estudo. Os pacientes deram consentimento informado.

Resultados

Durante o período do estudo, 182 pacientes foram admitidos no hospital por causa da IC descompensada. Destes, 26 (14,3%) morreram no hospital. Os resultados referem-se aos 156 pacientes restantes. Destes, 129 foram diagnosticados de acordo com os critérios da Sociedade Européia de Cardiologia, e 27 preencheram os critérios de Framingham para o diagnóstico de IC. Na Tabela 1, são descritas as características basais dos pacientes. Os níveis plasmáticos NT-proBNP diminuíram significativamente durante a internação (P<0,001). A Tabela 2 mostra a associação entre as características dos pacientes e as variáveis de tratamento e os padrões de variação do NT-proBNP.

Durante o período de seguimento de 6 meses, 28 pacientes (17,9%) morreram, todos com exceção de 1 por causas cardiovasculares. Cinqüenta e oito pacientes (37,2%) foram readmitidos durante este período, sendo que em 43 destes, a readmissão foi devida à IC descompensada. O ponto final combinado de morte ou readmissão foi observado em 67 pacientes (42,9%). O tempo para o primeiro evento foi utilizado como variável dependente na análise de sobrevivência.

Univariate Cox regression analysis for the identification of predictors of adverse events after discharge from index hospitalization is shown in Tabela 3. A proporção de pacientes cujos níveis de NT-proBNP diminuíram foi maior entre os pacientes com alta da NYHA classe I ou II do que entre os da classe III ou IV; da mesma forma, esta proporção foi maior entre os pacientes com alta sem sinais de sobrecarga de volume, embora estas associações não tenham alcançado significância estatística. Entre os pacientes que tiveram alta na NYHA classe I ou II, ainda havia uma forte e significativa associação entre o padrão de mudança no NT-proBNP e o tempo para readmissão ou morte (FC, 1,93; IC 95%, 1,00 a 3,71 para mudança <30%; FC, 6,96, IC 95%, 3,44 a 14,1 para aumento do ≥30% em comparação com aqueles com redução do NT-proBNP em pelo menos 30%). Entre os 64 pacientes que tiveram alta sem sobrecarga de volume, observou-se uma associação positiva entre a variação do NT-proBNP e o resultado (FC, 2,66; IC, 95%, 0,77 a 9,18 para variação <30%; FC, 16,04; IC, 95%, 9,49 a 52,02 para aumento do ≥30% em relação àqueles com diminuição do NT-proBNP em pelo menos 30%).

Os níveis de NT-proBNP no plasma foram medidos em 25 dos 58 pacientes readmitidos durante o acompanhamento. A readmissão do NT-proBNP nestes pacientes foi significativamente maior do que o NT-proBNP na alta do índice de internação (19 409,6±34 030,6 versus 13 004,7±32 789,7 pg/mL; P<0,001). Por outro lado, o NT-proBNP ao final do seguimento em 27 dos 89 pacientes sem eventos foi significativamente inferior aos valores da alta (2720,7±384,3 versus 4643,0±3819,2 pg/mL; P=0,001).

Vinte e cinco pacientes tiveram ≥2 hospitalizações durante o seguimento. Os níveis de NT-proBNP da alta nesses pacientes foram maiores que nos pacientes com apenas 1 internação durante o seguimento (27 477,3±44 617,2 versus 11 432,7±11 847,9 pg/mL; P=0,05).

Quando os níveis de NT-proBNP da admissão e alta foram dicotomizados de acordo com a mediana, apenas o nível de alta foi significativamente associado com o tempo para um evento adverso (Figura 1). A variação dos níveis de NT-proBNP, expressa pela mudança nos níveis durante a internação, foi o preditor mais forte de morte ou readmissão. A Figura 2 apresenta a curva cumulativa de sobrevivência livre de internação de Kaplan-Meier de acordo com a variação da TN-proBNP.

A tabela 4 mostra o modelo final de regressão multivariada de Cox realizado por um método gradual, começando com todas as variáveis que na análise univariada estavam significativamente associadas a um maior risco de morrer ou ser readmitido.

Quando o óbito como único ponto final foi analisado, os resultados foram muito semelhantes, exceto que idade e fibrilação atrial foram preditores significativos de óbito na análise univariada. O modelo multivariado para a explicação do óbito é mostrado na Tabela 4.

Discussão

Estes resultados sugerem fortemente que as variações nos níveis de NT-proBNP durante a internação e os níveis de NT-proBNP predisposto são preditores de readmissão hospitalar e óbito nos 6 meses seguintes à alta hospitalar de pacientes com IC hospitalizados. Assim, a medida da TN-proBNP é potencialmente útil para auxiliar os clínicos na decisão de dar alta a pacientes com IC.

A decisão de dar alta a pacientes com IC descompensada é determinada pela realização de ajuste terapêutico e principalmente pela avaliação subjetiva (sintomas) e sinais. Isto resulta em taxas de readmissão entre 20% e 50% aos 6 meses.1-3,6 Uma abordagem para reduzir esta alta taxa de readmissões e custos relacionados é necessária.

O valor prognóstico do BNP e NT-proBNP na IC e em síndromes coronarianas agudas está bem estabelecido.10,14-17 Nós e outros relatamos que níveis elevados de BNP estão relacionados à re-hospitalização e mortalidade de 1 e 6 meses em pacientes com IC descompensada.18-20 Nestes estudos, os níveis de BNP pré-descarga e a direção das mudanças de BNP foram fortemente associados aos resultados. Em nosso estudo, o prognóstico dos pacientes com queda significativa nos níveis de NT-proBNP (>30% do valor basal) foi significativamente melhor do que para pacientes sem mudança ou aumento significativo dos níveis de NT-proBNP, sugerindo que esses pacientes realmente melhoraram durante a internação. A identificação de pacientes com tratamento hospitalar bem-sucedido (pacientes de baixo risco) pode ser a gênese para o desenvolvimento de regras para estratégias de alta hospitalar. Neste contexto, é particularmente relevante que a variação nos níveis de NT-proBNP adicionou informações prognósticas à impressão clínica subjetiva de melhora, como demonstrado pela associação positiva entre o padrão de mudança no NT-proBNP e o tempo para readmissão ou morte entre pacientes com alta na classe baixa NYHA e sem sinais de sobrecarga de volume.

Patientes demonstrando um aumento de 10% nos níveis de NT-proBNP durante o curso de sua admissão tiveram o prognóstico mais adverso. Na verdade, estes pacientes têm sido tratados de forma menos agressiva. Receberam significativamente menos inibidores da ECA e espironolactona na alta hospitalar. Este fato provavelmente reflete a incapacidade deste subgrupo gravemente doente de tolerar a introdução destes medicamentos. Entretanto, a análise multivariada mostrou que a incapacidade de tolerar os inibidores da ECA ou espironolactona não teve valor prognóstico independente, provavelmente devido ao pequeno tamanho deste subgrupo.

Estes resultados fornecem evidências de que mudanças na ativação neuro-humoral estão associadas a mudanças proporcionais na mortalidade e morbidade. Em nossa amostra, pacientes com uma desativação do sistema natriurético tiveram um resultado melhor do que aqueles que mantiveram a ativação do sistema. Nossos dados sugerem que o NT-proBNP poderia ser um guia da eficácia da terapia, pois os níveis neurohormonais aumentam com a progressão da IC e estão correlacionados com a ocorrência de desfechos adversos. O mecanismo de ativação sustentada do sistema peptídeo natriurético não foi abordado em nosso estudo. Entretanto, dados anteriores sugerem que na IC grave há uma atenuação da resposta natriurética aos peptídeos natriuréticos endógenos e exógenos.10 Se as intervenções que visam melhorar a eficácia do sistema natriurético seriam eficazes e modificariam o prognóstico justifica investigação.

A utilidade de avaliações seriadas do BNP foi previamente avaliada em pacientes com IC ambulatorial.21,22 A medida do BNP com 4 meses de intervalo no Estudo de Insuficiência Cardíaca de Valsartan (Val-HeFT) forneceu informações prognósticas adicionais. Pacientes com um aumento nos níveis de BNP >30% tiveram uma mortalidade quase dobrada. Pacientes com uma diminuição de >45% nos níveis de BNP tiveram uma mortalidade significativamente menor do que aqueles com um aumento no BNP de >30%. Verificámos anteriormente que os pacientes com níveis de BNP elevados e em aumento durante um período de 8 a 12 meses tiveram um resultado sinistro, enquanto os pacientes com níveis de BNP baixos que diminuíram durante o seguimento tiveram um excelente resultado com uma mortalidade de 3 anos de <10%. Nossos resultados estendem esses dados de pacientes ambulatoriais a pacientes com IC hospitalizados.

Não foi objetivo do nosso estudo avaliar o efeito da terapia no NT-proBNP. Relatos anteriores mostraram que os níveis de BNP podem ser manipulados pela terapia e diminuir em relação à queda das pressões em cunha em pacientes com IC grave sob monitorização hemodinâmica invasiva.23-26 Em pacientes ambulatoriais, há agora um conjunto considerável de evidências mostrando que inibidores da ECA, antagonistas do receptor de angiotensina II 1 e espironolactona diminuem os níveis de BNP.21,23-26 A diminuição do BNP em resposta aos bloqueadores do β é observada após 6 a 12 meses de terapia.27 Um estudo piloto relatou que a terapia de IC orientada para diminuir os níveis de NT-proBNP está associada à melhora do prognóstico em comparação com a terapia de acordo com o estado clínico.28 Entretanto, não está claro se todos os pacientes com IC grave respondem necessariamente à terapia com BNP decrescente.

Nosso estudo é um estudo monocêntrico, e sua reprodução em outros centros ou por estudos multicêntricos argumentaria por sua validade. Entretanto, esses resultados estão de acordo com observações anteriores.18-20 Além disso, em diferentes tópicos, como o diagnóstico diferencial de pacientes com dispneia aguda, observações de centros únicos foram posteriormente validadas em estudos multicêntricos.12,29 Nossa amostra incluiu pacientes muito idosos, >50% mulheres, e ≈20% com função sistólica preservada, representando uma população de IC hospitalizada no mundo real.

Sabe-se que os níveis de BNP podem cair rapidamente no tratamento em até 50% entre visitas em pacientes ambulatoriais.30 Pacientes com melhora clínica durante um acompanhamento de 6 a 12 meses têm uma queda de 45% nos níveis de BNP.31 Definimos arbitrariamente 30% de variação dos níveis de NT-proBNP como limiar de variação significativa porque o tempo de internação hospitalar foi muito menor do que o tempo entre as visitas ambulatórias e porque a variabilidade biológica é menor na determinação NT-proBNP do que no BNP.32 Além disso, em um pequeno estudo prévio, pacientes com pior prognóstico tiveram uma redução de 15% nos níveis de NT-proBNP, enquanto pacientes que não sofreram o resultado adverso tiveram uma redução >30%.33 Por se tratar de um estudo unicêntrico, nosso corte não pode ser extrapolado, sendo necessários mais estudos para identificar o melhor corte e variações percentuais que podem ser extrapoladas para qualquer grupo de pacientes com IC hospitalizados.

Nossos resultados estão em concordância com nossa hipótese e sugerem outro possível uso para o NT-proBNP, que é um marcador barato e potencialmente amplamente disponível de ativação neuro-humoral na IC. Dados objetivos produzidos pelo NT-proBNP podem ser úteis na redução da arbitrariedade atual da decisão de alta e na seleção de pacientes que necessitam de intervenção mais intensiva.

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