Nefazodona cloridrato é um antidepressivo de fenilpiperazina com um mecanismo de acção distinto dos de outros medicamentos actualmente disponíveis. Bloqueia potente e seletivamente a recaptação da serotonina pós-sináptica (5-hidroxitriptamina; 5-HT) 5-HT2A e inibe moderadamente a recaptação de serotonina e noradrenalina (norepinefrina). Em ensaios clínicos de curta duração com 6 ou 8 semanas de duração, a nefazodona produziu melhorias clínicas significativamente maiores do que aquelas com placebo e semelhantes às obtidas com imipramina, e os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (IRSS) fluoxetina, paroxetina e sertralina. A dose terapêutica ideal de nefazodona parece estar entre 300 e 600 mg/dia. Dados limitados a longo prazo sugerem que a nefazodona é eficaz na prevenção de recaída da depressão em pacientes tratados por até 1 ano. As análises dos resultados de ensaios clínicos conjuntos indicam que a nefazodona e a imipramina produzem melhorias semelhantes e significativas nas escalas de classificação relacionadas com a ansiedade e agitação, em comparação com placebo, em pacientes com depressão grave. Dados de tolerabilidade a curto prazo indicam que a nefazodona tem uma menor incidência de efeitos anticolinérgicos, anti-histamínicos e adrenérgicos adversos do que a imipramina. Em comparação com os IRSS, a nefazodona causa menos sintomas ativadores, efeitos gastrointestinais adversos (náuseas, diarréia, anorexia) e efeitos adversos na função sexual, mas está associada a mais tonturas, boca seca, constipação intestinal, distúrbios visuais e confusão. Os dados disponíveis também sugerem que a nefazodona não está associada a ganho de peso anormal, convulsões, priapismo ou perturbações significativas do sono, e parece ser relativamente segura em superdosagem. A nefazodona inibe a isoenzima do citocromo P450 3A4 e, portanto, tem o potencial de interagir com uma série de medicamentos. Outros estudos comparativos e de longo prazo fornecerão uma avaliação mais precisa do lugar relativo da nefazodona no manejo da depressão grave. No entanto, os dados disponíveis sugerem que a nefazodona é uma alternativa de tratamento válida para os antidepressivos tricíclicos e IRSS em pacientes com depressão grave.