IMAGE: Digital ILC 2020: Sessões sobre hepatite viral na Digital International Liver Congress™ 2020 revelam novos medicamentos que visam curar a infecção crônica pelo VHB ver mais
Credit: The European Association for the Study of the Liver (EASL)
28 August 2020: Na edição deste ano do Digital International Liver Congress™ (DILC), foram registados progressos no sentido de encontrar uma cura para a infecção crónica pelo vírus da hepatite B (VHB). Resultados recentes de estudos de vários agentes novos concebidos para alcançar uma cura funcional para esta doença hepática crónica foram apresentados no congresso a cientistas de todo o mundo. Embora muitos destes ensaios iniciais se concentrassem na segurança e tolerabilidade, também mostraram alguns sinais promissores de progresso no combate à infecção pelo HBV.
Infecção crônica pelo HBV continua a exercer um pesado tributo em todo o mundo, apesar da disponibilidade de vacinas eficazes e tratamentos melhorados. Duas classes de medicamentos são atualmente aprovadas para o tratamento do HBV: os inibidores da transcriptase reversa (NRTIs) nucleos(t)ide e o interferon-? Estes tratamentos podem conseguir a supressão viral, mas raramente resultam na perda do antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg), que é considerado como uma cura “funcional” e o objectivo aspiracional do tratamento do VHB. Até hoje, nenhum agente isolado ou combinação de tratamentos atingiu esse objetivo.
As terapias emergentes discutidas no DILC 2020 exploram novos mecanismos de ação para tentar nos aproximar de uma cura, interrompendo a produção de proteínas virais como o HBsAg, inibindo diretamente a proteína central do HBV e visando o sistema imunológico, a fim de controlar o HBV.
Mirar a produção de proteínas virais
Um total de quatro estudos apresentados no DILC 2020 avaliaram esta estratégia para o HBV, utilizando a interferência do RNAi (RNAi) ou oligonucleotídeos antisenso para inibir a capacidade do vírus de sintetizar os componentes que ele precisa replicar.
Dois estudos envolveram a combinação de NRTIs com novas terapias com RNAi: JNJ-3989 (Arrowhead Pharmaceuticals/Janssen) e VIR-2218 (Vir Biotechnology, Inc./Alnylam Pharmaceuticals). No primeiro estudo, 40 pacientes com HBV crônico foram tratados com NRTIs mais três doses mensais de JNJ-3989 (100 mg, 200 mg, 300 mg, ou 400 mg) subcutânea (sc). No HBsAg nadir, 39/40 (97,5%) pacientes obtiveram uma redução de ?1 log10 IU/mL a partir dos valores do HBsAg do primeiro dia, sendo que 22 (56%) destes tinham mantido reduções do HBsAg (?1 log10 IU/mL) aproximadamente 9 meses após a última dose de JNJ-3989. No segundo estudo em andamento, 24 pacientes com HBV crônico receberam NRTIs mais duas injeções sc de VIR-2218 em várias doses. Um subconjunto de pacientes que receberam a dose de 50 mg conseguiu reduções máximas no HBsAg na semana 12, com uma redução média de 1,5 log10 UI/mL a partir da linha de base. Uma redução média de 1,0 log10 IU/mL a partir da linha de base no HBsAg foi mantida até a Semana 28 nesta coorte, e a terapia foi geralmente bem tolerada sem elevações ALT clinicamente significativas.
Dois novos oligonucleotídeos antisenso também foram apresentados no DILC 2020: ISIS 505358/GSK3228836 (Ionis Pharmaceuticals Inc./GlaxoSmithKline) e RO7062931 (Roche). Eles produziram reduções no HBsAg em um ensaio clínico de fase inicial em pacientes com HBV crônico.
Em um estudo fase 2a, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, doses de 300 mg ISIS 505358/GSK3228836 foram administradas por injeção sc semanal a pacientes com NRTI-naïve, bem como a pacientes que receberam NRTIs (N=24). Foram observadas reduções significativas no HBsAg em ambos os grupos de pacientes, desde a linha de base até o 29º dia. No grupo NRTI-nave (n=12), a redução média atingiu -1,56 log10 IU/mL (p=0,001 vs placebo). No grupo de pacientes tratados com NRTI (n=5), foi observada uma redução média maior de -2,51 log10 UI/mL. Em ambos os grupos de tratamento, seis pacientes apresentaram reduções do HBsAg >3,0 log10 UI/mL, com níveis abaixo do limite de quantificação (0,05 UI/mL) em quatro indivíduos.
Num estudo de Fase 1 de RO7062931, um oligonucleotídeo GalNAc LNA antisense, 59 pacientes com infecção crônica pelo VHB na terapia com NRTI receberam RO7062931, em várias doses e intervalos de dosagem, durante um período de 4 semanas. O tratamento foi bem tolerado e foram observadas reduções dose-dependentes no HBsAg. As maiores reduções médias de nadir HBsAg de 0,5 log IU/mL foram observadas com o esquema de dosagem semanal de 3 mg/kg RO7062931.
Targeting the HBV core protein
Outra maneira de inibir o vírus é mirar diretamente as proteínas componentes do mesmo. Esta estratégia foi utilizada em um estudo envolvendo 26 pacientes com hepatite B crônica HBeAg-negativa que foram virologicamente reprimidos após uma duração média de 4 anos de terapia NRTI. No estudo, além de manter o NRTI, os pacientes foram randomizados para receberem o novo inibidor oral do HBV, ABI-H0731 (Assembly Biosciences, Inc.) 300 mg uma vez por dia ou placebo durante 24 semanas. Na semana 24, o ABI-H0731 produziu supressão viral mais profunda com um aumento na porcentagem de pacientes com DNA do HBV
Induzindo respostas imunes ao HBV
Nos últimos anos, a forma como o HBV pode escapar das capacidades de reconhecimento de padrões do sistema imunológico inato tem sido cada vez mais explorada. Promover uma resposta imunológica mais completa ao vírus é outro caminho potencial para combater a infecção persistente. Esta estratégia foi investigada em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, Fase 2, que explorou a eficácia e segurança de 24 semanas de tratamento com um receptor 8 (TLR8) agonista, selgantolimod. Trinta e nove adultos viralmente suprimidos com infecção crônica pelo VHB receberam selgantolimod oral 1,5 mg ou 3,0 mg, ou placebo uma vez por semana durante 24 semanas. Foram observados aumentos proporcionais da dose nas citocinas e alterações nas células NK, DC e CD8+ T. O tratamento foi bem tolerado e, na semana 48, 5% tiveram uma perda de HBsAg e 16% de pacientes com HBeAg-positivo tinham atingido a perda de HBeAg.
“O desenvolvimento de uma nova terapêutica para a infecção persistente pelo HBV é atualmente um dos campos mais vibrantes em hepatologia”, disse o Dr. Tobias Böttler, do Hospital Universitário de Freiburg, Alemanha, e um membro do Conselho de Administração da EASL. “Com tantas abordagens diferentes que mostram resultados promissores em relação ao HBsAg-decline, e mesmo HBsAg-loss, parece que estamos mais próximos do desenvolvimento de uma cura funcional”
Sobre o Fígado Internacional Congress™
Este congresso anual é o principal evento da EASL, atraindo especialistas científicos e médicos de todo o mundo para aprender sobre o que há de mais recente em pesquisa hepática e trocar experiências clínicas. Os especialistas presentes apresentam, partilham, debatem e concluem sobre as mais recentes ciências e pesquisas em hepatologia, trabalhando para melhorar o tratamento e a gestão das doenças hepáticas na prática clínica. Este ano, o congresso está sendo realizado inteiramente digitalmente devido à situação de saúde global. O Digital International Liver Congress™ 2020 terá lugar de 27 a 29 de Agosto de 2020. Para mais informações sobre assistência e inscrição, por favor visite https://ilc-congress.eu/.
Sobre a Associação Europeia para o Estudo do Fígado (EASL)
Desde a sua fundação em 1966, esta organização sem fins lucrativos cresceu para mais de 4.500 membros de todo o mundo, incluindo muitos dos principais hepatologistas na Europa e além. A EASL é a principal associação hepática na Europa, tendo evoluído para uma grande associação europeia com influência internacional, e com um histórico impressionante na promoção da investigação em doenças hepáticas, apoiando uma educação mais ampla e promovendo mudanças na política hepática europeia.
Contacto
Para mais informações ou para falar com um especialista, por favor contacte Sean Deans no Gabinete de Imprensa do ILC em:
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– Detalhes da sessão
Título da sessão: Sessão geral II
Data e hora da sessão: Sexta-feira 28 de Agosto de 2020, 13.30-13.45
Apresentador: Edward Gane
Abstract: Tratamento de curto prazo com terapia de interferência rna, jnj-3989, resulta na supressão sustentada do antígeno superficial da hepatite b em pacientes com hepatite b crônica recebendo nucleos(t)ide tratamento análogo
Título da sessão: Hepatite B e D – Desenvolvimento de drogas
Data e hora da sessão: Sexta-feira 28 de Agosto de 2020 11.00-11.15
Apresentadores: Man-Fung Yuen
Abstracts: Inibição do vírus da hepatite B (HBV) com antígeno de superfície (HBsAg) com ISIS 505358 em pacientes com hepatite B crônica (CHB) em regime de nucleos(t)ide análogo (NA) estável e em pacientes com CHB NA-naive: fase 2a, estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado
Título da sessão: Hepatite B e D – Desenvolvimento da droga
Data e hora da sessão: Sexta-feira 28 de Agosto de 2020 11.15-11.30
Apresentadores: Edward Gane
Abstract: Segurança preliminar e atividade antiviral do VIR-2218, uma terapêutica de RNAi do VHB com alvo X, em pacientes com hepatite B crônica
Título da sessão: Hepatite B e D – Desenvolvimento de drogas
Data e hora da sessão: Sexta-feira 28 de Agosto de 2020 11.30-11.45
Apresentadores: Man-Fung Yuen
Abstract: RO7062931 antisense oligonucleotide phase 1 study demonstrates target engagement in patients with chronic hepatitis B on established nucleos(t)ide therapy
Título da sessão: Hepatite B e D – Drug development
Data e hora da sessão: Sexta-feira 28 de Agosto de 2020 11.45-12.00
Apresentadores: Scott Fung
Abstract: Actividade antiviral e segurança do inibidor do núcleo da hepatite B ABI-H0731 administrado com um inibidor da transcriptase reversa nucleos(t)ide em pacientes com infecção HBeAg-negativa da hepatite B crónica
Título da sessão: Hepatite B e D – Desenvolvimento de drogas
Data e hora da sessão: Sexta-feira 28 de Agosto de 2020 12.00-12.15
Apresentadores: Edward Gane
Abstract: Eficácia e Segurança do Tratamento de 24 Semanas com Agonista Oral TLR8, Selgantolimod, em Pacientes Adultos Viralmente Suprimidos com Hepatite B Crônica: A Phase 2 Study
Author disclosures
Scott Fung foi consultor da Assembly, Gilead e Spring Bank Pharmaceuticals, e recebeu honorários de oradores e professores da Gilead.
Edward Gane é membro do conselho consultivo científico da AbbVie, ALIGOS, Assembly Biosciences, Gilead Sciences, Janssen, Roche, e VIR Bio. Ele também é membro do gabinete de palestrantes da AbbVie, Gilead Sciences e Mylan.
Man-Fung Yuen foi consultor da AbbVie, Arbutus Biopharma, Assembly Biosciences, Bristol Myers Squibb, Clear B Therapeutics, Dicerna Pharmaceuticals, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck Sharp and Dohme e Spring Bank Pharmaceuticals.
1. Liang TJ, et al. Terapias atuais e futuras da hepatite B: Da descoberta à cura. Hepatologia. 2015;62(6):1893-908.
2. Revill PA, et al. Enfrentando o desafio de eliminar a infecção crónica da hepatite B. Genes (Basiléia). 2019;10(4). pii: E260.
3. Yuen MF, et al. Segurança, farmacocinética e efeitos antivirais do ABI-H0731, um inibidor do núcleo do vírus da hepatite B: um ensaio aleatório, controlado por placebo, fase 1. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(2):152-66.
4. Ma Z, et al. Interacção entre o Vírus da Hepatite B e os Receptores de Toll-Like: Estado atual e uso terapêutico potencial para a Hepatite B Crônica. Vacinas (Basiléia). 2018;6(1):6.