Abstract
Leucoplasia é a lesão potencialmente maligna mais comum da cavidade oral e pode ser categorizada de acordo com sua aparência clínica como homogênea ou não-homogênea. O uso de tabaco e nozes de areca, isoladamente ou em combinação, são os fatores de risco mais comuns para a leucoplasia oral, mas algumas leucoplasias orais são idiopáticas. Algumas leucoplasias surgem dentro de campos de epitélio oral pré-cancerizado em que os queratinócitos podem estar em diferentes estágios de transformação citogenética. As leucoplasias podem regredir de forma imprevisível, permanecer estáveis ou progredir para o carcinoma. Há um risco maior de transformação carcinomatosa da leucoplasia idiopática, da leucoplasia não-homogênica, da leucoplasia que afeta o assoalho da boca; a superfície ventrolateral da língua e o retromolar superior e palato mole adjacente (colectivamente chamados locais de alto risco), de leucoplasia com displasia epitelial de alto grau, e de leucoplasia em que os queratinócitos transportam alterações citogenéticas associadas à transformação carcinomatosa. Embora pareça haver alguma ligação entre o papilomavírus humano (HPV) e a leucoplasia oral, há poucas evidências que sustentem uma relação causal entre a infecção pelo HPV e a leucoplasia oral ou entre os queratinócitos leucoplásicos infectados pelo HPV e sua transformação carcinomatosa.
1. Introdução
Leucoplasia é a lesão potencialmente maligna mais comum da cavidade oral. Leucoplasia é um termo que descreve “uma lesão branca da mucosa oral que não pode ser caracterizada clinicamente ou microscopicamente como qualquer outra entidade de doença oral definida” . Num workshop da Organização Mundial de Saúde (OMS) realizado em 2005, foi recomendado que a leucoplasia oral fosse definida como “uma placa branca de risco questionável tendo excluído (outras) doenças ou distúrbios conhecidos que não comportam risco aumentado de cancro” . A leucoplasia oral precisa ser diferenciada de outras lesões queratóticas predominantemente brancas, incluindo queratose friccional e estomatite nicotina, que não têm potencial maligno .
Sobre 70-90% das leucoplasias orais estão relacionadas com o tabagismo e o uso de nozes de areca, isoladamente ou em combinação, e há uma relação direta entre a freqüência e a duração do cigarro, cachimbo ou tabagismo e a prevalência da leucoplasia oral . Os fatores implicados na patogênese da leucoplasia idiopática são desconhecidos.
No entanto, é possível que a infecção do epitélio oral pelo papilomavírus humano (HPV) e o consumo excessivo de bebidas alcoólicas possam estar associados à leucoplasia oral, mas há poucas evidências de uma relação causal entre a infecção pelo HPV ou pelo álcool e a leucoplasia oral.
Tem sido sugerido que o diagnóstico definitivo da leucoplasia oral deve ser estabelecido pela exclusão histopatológica de outras lesões orais queratóticas reconhecidas como entidades específicas, e pela exclusão de quaisquer agentes etiológicos que não o uso de tabaco/areca.
É opinião dos autores que estes critérios são irrealisticamente limitantes, ignorando como eles fazem os possíveis papéis do HPV, álcool, inflamação crônica e trauma friccional crônico de baixo grau na patogênese da leucoplasia oral. Referindo-se à definição da OMS de 2005 acima, é difícil entender como tal definição poderia ganhar alguma moeda útil, pois é tão “exclusiva” que não deixa nenhuma orientação racional para o diagnóstico diário da leucoplasia oral.
2. Leucoplasia oral: Aspectos clínicos
De acordo com sua aparência clínica, a leucoplasia oral pode ser categorizada em dois tipos clínicos principais: homogênea e não homogênea. Qualquer um dos tipos pode ocorrer como lesão isolada ou como lesões múltiplas. A lesão leucoplácica pode variar em tamanho de alguns milímetros a vários centímetros.
Leoplasia homogênea é uma placa plana uniformemente branca com superfície lisa ou relativamente lisa; leucoplasia não homogênea pode ser nodular ou verrugosa com superfície enrugada ou ondulada ou pode ser uma mistura de áreas brancas e vermelhas chamadas de eritroleucoplasia .
A aparência clínica da leucoplasia oral pode mudar com o tempo. Algumas lesões homogêneas podem se tornar maiores, ou não homogêneas, mas a maioria das leucoplasias orais permanecerá estável ou regredirá, enquanto algumas poucas sofrerão transformação carcinomatosa .
A eritroplasia oral, de todas as lesões orais pré-cancerosas, carrega a maior ameaça de transformação maligna. Tem um aspecto vermelho aveludado, e cerca de 50% dos casos de eritroplasia já são carcinomas espinocelulares no momento do diagnóstico. O componente eritropláico da eritroleucoplasia oral é idêntico ao da eritroplasia.
Leucoplasia verrucosa proliferativa, considerada como um subtipo clínico de leucoplasia oral não homogênea ou como uma entidade clínica distinta, não está fortemente associada ao tabagismo, é caracterizada por múltiplas lesões leucoplásicas que afetam amplas áreas do epitélio oral, podendo evoluir para carcinoma verrucoso ou para carcinoma espinocelular. Na maioria dos casos, a leucoplasia verrucosa proliferativa só é reconhecida tardiamente em seu curso, já que em seu estágio inicial é idêntica a uma leucoplasia isolada .
3. Epidemiologia da Leucoplasia Oral
Os dados dos estudos epidemiológicos sobre leucoplasia oral são inconsistentes, muito provavelmente devido a diferenças nos critérios de seleção de casos (pesquisas domiciliares, pesquisas hospitalares, idade, sexo, raça, etnia e uso de tabaco) e na metodologia (critérios diagnósticos, tempo de acompanhamento e se a leucoplasia tinha ou não sido previamente tratada).
As estimativas da prevalência global da leucoplasia oral variam de 0,5% a 3,46%, e das taxas de transformação carcinomatosa da leucoplasia oral de 0,7% a 2,9% . A leucoplasia oral é mais prevalente na Índia, onde as pessoas fumam e praticam o hábito de mastigar tabaco e nozes de areca mais do que em qualquer outro lugar.
Leucoplasia oral é geralmente diagnosticada na meia-idade, e sua prevalência aumenta com a idade. Cerca de 10% das leucoplasias orais são idiopáticas e a maior parte dos 90% restantes está associada ao uso de tabaco/areca. Os homens são mais frequentemente afetados do que as mulheres, provavelmente devido à maior prevalência do uso de tabaco pelos homens . A mucosa bucal é afetada em 25% dos casos, a gengiva mandibular em 20%, a língua em 10%, o assoalho da boca em 10% e outros sítios orais respondem pelo restante .
A literatura sobre a relação entre raça e leucoplasia oral é esparsa. Em um estudo sul-africano de material histopatológico arquivado, 86% das leucoplasias orais eram de brancos, 9% de negros e 5% de asiáticos, apesar de a grande maioria dos sul-africanos serem negros. Isto não é fácil de explicar. Tendo em conta que o estudo foi sobre material histopatológico, uma explicação pode ser que os negros tendem a adiar a procura de tratamento médico até que a leucoplasia já tenha sofrido uma transformação carcinomatosa, desviando assim as estatísticas da leucoplasia, ou porque os negros na África do Sul podem fumar menos do que os brancos.
A prevalência relatada de displasia epitelial na leucoplasia oral varia de 5% a 25% . A displasia é mais frequente em leucoplasias não homogêneas do que em leucoplasias homogêneas, sendo provável que a displasia seja a expressão histopatológica de alterações genômicas e moleculares em um campo de queratinócitos .
A presença de displasia epitelial é um marcador do potencial maligno da leucoplasia oral, e o risco de uma lesão leucoplácica individual progredir para o carcinoma aumenta com o aumento do grau da displasia epitelial .
No entanto, algumas leucoplasias orais displásicas podem permanecer estáveis ou mesmo regredir, enquanto algumas leucoplasias orais sem displasia epitelial progredirão de fato para o carcinoma . Em um estudo, 36% das leucoplasias orais displásicas progrediram para carcinoma escamoso, mas uma proporção substancial de 16% das leucoplasias orais sem displasia epitelial no momento da biópsia inicial também progrediu para carcinoma. O risco de progressão para carcinoma de leucoplasias com displasia moderada e grave é estimado em duas vezes maior do que para as leucoplasias orais com hiperplasia epitelial simples ou com displasia leve .
O tratamento da leucoplasia oral displásica por excisão, laser ou criocirurgia, ou por quimioterapia tópica ou sistêmica não elimina o risco de recidiva ou recidiva, nem o risco de transformação carcinomatosa . A taxa estimada de recidiva da leucoplasia oral pode chegar a 30%, e o carcinoma espinocelular desenvolve-se em 12% dos locais de leucoplasia tratada. Em um estudo investigando o padrão de transformação carcinomatosa da leucoplasia oral e eritroplasia oral, 36% dos carcinomas desenvolveram-se no mesmo local, 49% em locais contíguos e 15% em locais orais distantes das lesões pré-existentes .
Está evidente a partir destes dados que alguns casos de leucoplasia oral tratada são imprevisivelmente destinados a recidiva ou a sofrer transformação carcinomatosa, e que ainda não existem métodos diagnósticos disponíveis (clínicos, histológicos ou moleculares), para identificar com confiança estes casos .
Displasia epitelial na leucoplasia oral é um marcador útil do risco de transformação carcinomatosa e é um guia importante para o manejo clínico . Entretanto, como a displasia pode permanecer estável por longos períodos, ela não pode ser usada com confiança como preditor de transformação carcinomatosa . Além disso, como o exercício histológico de classificação da displasia epitelial é altamente subjetivo com baixa reprodutibilidade interpessoal e intrapessoal, e como uma biópsia incisional não pode ser representativa de toda uma lesão, um relato histopatológico de qualquer grau de displasia epitelial ou da ausência de displasia epitelial deve ser visto com cautela.
5. O Curso Natural e o Potencial Maligno da Leucoplasia Oral
A progressão da leucoplasia oral para o carcinoma é imprevisível, mas é relativamente pouco freqüente, com um risco global estimado de menos de 2% ao ano; se a progressão ocorrer, pode levar alguns meses ou muitos anos. A transformação carcinomatosa da leucoplasia oral não está previsivelmente associada ao tabagismo e a frequência da transformação carcinomatosa da leucoplasia idiopática é maior do que a da leucoplasia associada ao tabaco.
Em populações onde o tabagismo, o uso de tabaco sem fumo, o tabagismo reverso e o uso de noz de areca são muito prevalentes, a maior parte dos carcinomas espinocelulares resulta de leucoplasias pré-existentes; enquanto em populações com menor prevalência desses hábitos, a maior parte dos carcinomas espinocelulares surge de novo em epitélio de aspecto normal. Tem sido sugerido que o carcinoma espinocelular surgido de novo costuma ser mais agressivo e tem um prognóstico menos favorável que o carcinoma espinocelular decorrente de leucoplasias pré-existentes, mas um estudo recente tem demonstrado pouca diferença. Às vezes o carcinoma espinocelular surge de novo nas proximidades da leucoplasia oral .
A leucoplasia não homogênea tem um risco maior de transformação carcinomatosa (20-25%) do que a leucoplasia homogênea (0,6-5%) . A maioria das leucoplasias ou permanece estável ou regredirá . No entanto, se a leucoplasia verrucosa proliferativa for considerada como uma entidade distinta, a maioria desses casos progride para o carcinoma .
As taxas de progressão de leucoplasias orais grandes (>5 mm) e de leucoplasias em locais da boca conhecidos como de maior risco de desenvolver carcinoma (assoalho da boca, superfície ventrolateral da língua e região retromolar maxilar/do palato mole) são maiores do que para leucoplasias menores ou para leucoplasias em outros locais da boca . O risco aumentado de transformação carcinomatosa da leucoplasia oral em locais de alto risco não é inteiramente função do grau de displasia. Também depende de características ainda não definidas da localização da leucoplasia, uma vez que a taxa de transformação carcinomatosa de leucoplasias displásicas em locais de alto risco é maior do que a taxa de transformação de leucoplasias igualmente displásicas em outros locais .
Existem evidências que sugerem claramente que algumas leucoplasias surgem de queratinócitos transformados citogenéticos dentro de campos de epitélio oral pré-cancerizado. Os queratinócitos de leucoplasia oral mostram alterações citogenéticas incluindo alterações no gene supressor do tumor p53, aberrações no seu conteúdo de DNA e perda de heterozigosidade (LoH) em regiões cromossômicas de genes supressores de tumores candidatos. LoH a 3p ou a 9p ocorre freqüentemente em queratinócitos de leucoplasia oral e está associado à transformação carcinomatosa dessas lesões . Alterações citogenéticas adicionais dos queratinócitos no campo pré-cancerizado acima referido podem resultar na evolução de um ou vários queratinócitos contendo um conjunto completo de alterações citogenéticas de um fenótipo cancerígeno, e no subsequente desenvolvimento de carcinoma espinocelular .
No entanto, algumas leucoplasias orais pré-cancerosas nas quais não é possível demonstrar alterações citogenéticas nos queratinócitos, sofrem transformação carcinomatosa . Os mecanismos patogênicos que provocam a transformação progressiva destes queratinócitos em células carcinomatosas ainda não foram elucidados. A maioria das leucoplasias orais são benignas por natureza e permanecerão estáveis ou regridem. Estas leucoplasias provavelmente têm uma etiopatogenia diferente das leucoplasias pré-cancerosas e provavelmente não têm as características citogenéticas das leucoplasias pré-cancerosas. O certo, entretanto, é que leucoplasias com potencial maligno e aquelas sem potencial maligno não podem ser clinicamente distinguidas .
6. Papilomavírus Humano e Leucoplasia Oral
Vírus do papiloma humano (HPV) são estritamente epitelóticas e infectam o epitélio escamoso cutâneo ou mucoso, dependendo de seu genótipo . Aqueles que infectam o epitélio da mucosa foram categorizados em tipos de alto risco (por exemplo, HPV-16, 18, 31, 33 e 35) com base em sua associação epidemiológica com carcinoma do colo uterino, ou em tipos de baixo risco (HPV-6, 11, 13 e 32) . Estas categorias foram universalmente adotadas para uso em estudos sobre o significado oncogênico da infecção pelo HPV em todas as regiões anatômicas do trato aerodigestivo superior.
Genótipos HPV de baixo risco têm sido implicados na patogénese das lesões epiteliais proliferativas orais benignas, papiloma escamoso celular, verruga comum (verrucous vulgaris), condiloma acuminado e hiperplasia epitelial focal (doença de Heck); enquanto os tipos de alto risco têm sido associados a lesões epiteliais pré-cancerosas e cancerosas orais e orofaríngeas.
Existe uma variação extrema na prevalência relatada de infecção por HPV em lesões pré-cancerosas e cancerosas orais, variando de 0% a 100% . Isto deve-se a diferenças nos métodos de amostragem e detecção do HPV, a diferenças na etnia, localização geográfica e tamanho da amostra dos indivíduos examinados, e ao agrupamento inadequado de diferentes lesões de diferentes localizações anatômicas da mucosa do trato aerodigestivo superior .
Muitos estudos investigando a associação do HPV e do carcinoma espinocelular da mucosa do trato aerodigestivo superior utilizaram técnicas de PCR para detecção do DNA do HPV sem também quantificar a carga viral do DNA. A PCR pode detectar fragmentos extremamente pequenos de ADN que podem representar quer contaminação da amostra quer uma infecção por HPV biologicamente insignificante. Estes achados têm sido relatados como se fossem patogenicamente significativos.
Se estes são achados legítimos ou resultados de inconsistências e erros na metodologia, vários genótipos do HPV foram detectados em lesões orais pré-cancerosas. Genótipos de alto risco do HPV, em particular HPV-16, têm sido relatados como sendo os mais prevalentes nas leucoplasias orais, incluindo a leucoplasia verrucosa proliferativa. Outros relatos implicaram genótipos de baixo risco em vez de alto risco de HPV na leucoplasia oral, e ainda outros afirmam que a leucoplasia oral é coinfectada com uma variedade de genótipos de HPV. Numa meta-análise de dados de 94 estudos de um total de 4580 espécimes, Miller e Johnstone determinaram que a probabilidade do HPV ser detectado em lesões pré-cancerosas orais é 2 a 3 vezes maior e no carcinoma espinocelular oral é 4 a 5 vezes maior do que na mucosa oral normal. A prevalência do HPV na mucosa oral normal, nas leucoplasias não displásicas, nas leucoplasias displásicas e em outras neoplasias intra-epiteliais pré-cancerosas orais, e no carcinoma escamoso de células escamosas orais é provavelmente de 10%, 20,2%, 26,2% e 46,5%, respectivamente .
Isto sugere que pode haver alguma ligação entre a infecção pelo HPV e lesões pré-cancerosas e cancerosas orais. Como as oncoproteínas E6 e E7 dos genótipos HPV de alto risco têm a capacidade de mediar a transformação carcinomatosa dos queratinócitos infectados através da inativação das vias celulares p53 e Rb de supressão do tumor, o HPV pode desempenhar um papel oncogênico ou co-oncogênico em algumas neoplasias epiteliais pré-cancerosas e cancerosas infectadas pelo HPV.
De facto, verificou-se que o HPV-16 está associado principalmente ao carcinoma espinocelular das amígdalas palatinas num subconjunto de indivíduos mais jovens, que consomem menos tabaco, que estão mais envolvidos em comportamentos sexuais de alto risco (grande número de parceiros sexuais ao longo da vida e que praticam sexo oral-genital), que têm títulos de anticorpos séricos mais elevados para o HPV-16 e que têm uma melhor sobrevivência sem doenças e taxas de sobrevivência global do que os indivíduos com carcinoma espinocelular orofaríngeo orofaríngeo cianegético. As células do carcinoma orofaríngeo citopositivo do HPV nestes indivíduos têm um perfil molecular distinto. As células do carcinoma espinocelular associado às oncoproteínas HPV expresso E6/E7. Elas freqüentemente demonstram integração viral dentro do genoma celular com a presença do gene E6 intacto. Apresentam elevada carga viral, expressão reduzida das proteínas Rb, superexpressão funcional do gene p16 INK4A, gene p53 não mutado e perda de heterozigosidade (LoH) em loci cromossômico 3p, 9p e 17p é infrequente . Em contraste, o carcinoma escamoso orofaríngeo citonegativo do HPV é caracterizado por mutações do gene p53, por LoH freqüente a 3p, 9p e 17p, por níveis diminuídos de p16INK4A e por níveis normais ou aumentados de proteínas Rb .
Metanálises recentes e estudos abrangentes mostram pouca ou nenhuma associação causal entre o HPV e o carcinoma escamoso orofaríngeo oral, em contraste com a forte associação entre o HPV e o carcinoma escamoso orofaríngeo. O carcinoma escamoso citopositivo oral HPV-16 é caracterizado por uma baixa carga viral, por uma integração viral pouco frequente, e as células cancerosas raramente contêm E6/E7 mRNA transcripcional activo. No entanto, é possível que, no carcinoma escamoso citopositivo oral HPV que não expressa E6/E7 mRNA, as oncoproteínas E6/E7 possam muito bem ter participado ou ter tido um papel complementar na transformação inicial, mas depois foram gradualmente eliminadas .
Com o carcinoma orofaríngeo como modelo, uma associação causal entre o HPV e a cancerização no epitélio oral é provável se as células da lesão contiverem DNA do HPV expressando E6 e/ou E7 mRNA , se houver integração viral dentro do genoma celular e se houver uma alta carga viral (>1 cópias por célula). Um significado biológico limitado do vírus no processo de transformação pode ser deduzido se houver um número baixo de cópias (<1 cópia por célula), ou se não houver atividade transcripcional de E6 e/ou E7 mRNA . No entanto, embora a integração do DNA do HPV no genoma celular seja uma forte indicação do potencial oncogénico do vírus, a transcrição do mRNA do HPV-16 E6/E7 tem demonstrado que ocorre no carcinoma orofaríngeo sem integração do DNA viral, estando o vírus em forma episomal .
Está bem estabelecido que as leucoplasias não homogêneas sofrem mais frequentemente transformações malignas do que as leucoplasias homogêneas, mas parece que o HPV é mais comumente encontrado em leucoplasias homogêneas do que em leucoplasias não homogêneas. No entanto, o papel do HPV na patogênese da leucoplasia oral e na sua progressão para o carcinoma não é claro, pois há uma baixa carga viral nas lesões orais pré-citopositivas e cancerosas do HPV, e raramente se encontra integração viral. É possível que o DNA do HPV na leucoplasia oral e no carcinoma espinocelular oral possa ser oncogenicamente insignificante. Alternativamente, o HPV pode ter queratinócitos superinfectados já inicialmente transformados e pode, portanto, aditiva ou sinergicamente promover fases posteriores de transformação .
Sabe-se pouco sobre as proteínas E6 e E7 do HPV de baixo risco, quer no que diz respeito ao seu papel na patogénese das leucoplasias orais infectadas com HPV, quer no que diz respeito ao seu papel na transformação carcinomatosa de algumas leucoplasias. É possível que, como em outras lesões epiteliais benignas proliferativas orais associadas ao HPV, as proteínas E6 e E7 dos tipos de HPV de baixo risco encontradas na leucoplasia oral possam estimular queratinócitos suprabasais infectados pós-mitose a reentrarem na fase S do ciclo celular, resultando em proliferação epitelial e perturbação da maturação, sem causar a instabilidade genómica possivelmente associada à transformação celular subsequente. Este mecanismo pode ser um co-determinante do desenvolvimento da leucoplasia, mas não há evidências concretas que sustentem isto.
7. Tratamento
As leucoplasias orais são potencialmente malignas, e como algumas leucoplasias progredirão imprevisivelmente para o carcinoma, idealmente todas as leucoplasias orais devem ser tratadas. Quando se trata de duas ou três lesões circunscritas acessíveis, o tratamento de escolha é a excisão cirúrgica. Para leucoplasias múltiplas ou grandes onde o tratamento cirúrgico seria impraticável porque resultaria em deformidades inaceitáveis ou em deficiências funcionais, o tratamento pode ser por criocirurgia, cirurgia a laser, ou pelo uso de bleomicina tópica. No entanto, independentemente da extensão da lesão ou da modalidade de tratamento, em até 30% dos casos tratados, as leucoplasias voltarão a ocorrer e o tratamento não impedirá a progressão de algumas leucoplasias para o carcinoma espinocelular.
Leucoplasia idiopática, leucoplasia não homogênea, leucoplasia afetando locais orais de alto risco, e leucoplasia apresentando graus moderados ou severos de displasia epitelial e particularmente leucoplasias, nas quais uma combinação destes fatores afeta o risco de transformação carcinomatosa, deve ser tratada agressivamente. Quaisquer alterações na cor, textura ou tamanho e aparecimento de leucoplasias adicionais em novos locais orais são um aviso prévio da possibilidade de transformação carcinomatosa.
8. Resumo
Leucoplasia é a lesão potencialmente maligna mais comum da boca. Pode regredir de forma imprevisível, permanecer estável ou sofrer transformação carcinomatosa. As leucoplasias que estão comprometidas com uma via cancerosa provavelmente surgem dentro de um campo de epitélio pré-cancerizado que consiste de queratinócitos em diferentes estágios de transformação citogenética. Isto pode explicar a alta taxa de recorrência da leucoplasia oral apesar do tratamento, e porque algumas leucoplasias progridem para o carcinoma.
Muitos estudos relataram a presença de DNA do HPV nas leucoplasias orais. Entretanto, não há evidências suficientes para provar qualquer associação casual entre HPV e o desenvolvimento da leucoplasia oral, ou entre HPV e a progressão da leucoplasia oral para o carcinoma. A natureza da ligação entre a infecção pelo HPV e a leucoplasia oral é ainda desconhecida.