Os resultados atuais foram debatidos nos seis parágrafos separados, e para um melhor quadro da suplementação com LC, outros estudos também foram discutidos.
“Queimador de gordura”
Tem sido assumidos que a suplementação de LC, ao aumentar o conteúdo de carnitina muscular, otimiza a oxidação da gordura e consequentemente reduz a sua disponibilidade para armazenamento . No entanto, a crença de que a carnitina é um agente adelgaçante foi negada em meados da década de 90. Medidas diretas da carnitina nos músculos esqueléticos não mostraram qualquer elevação na concentração de carnitina muscular após 14 dias de 4 g/dia, ou 6 g/dia de ingestão de LC. Estas descobertas implicaram que a suplementação de LC não foi capaz de aumentar a oxidação da gordura e melhorar o desempenho do exercício pelo mecanismo proposto. De fato, muitas investigações originais, resumidas em revisão posterior, indicaram que a suplementação de LC durando até 4 semanas, não aumenta a oxidação da gordura nem melhora o desempenho durante exercícios prolongados.
Desde que a concentração de LC nos músculos esqueléticos é maior do que a do plasma sanguíneo, a absorção ativa de carnitina deve ocorrer. Stephens et al. notaram que 5 h de hipercarnitinemia em estado estável (~ 10 vezes a elevação da carnitina plasmática) induzida pela infusão intravenosa de LC não afeta o conteúdo de TC do músculo esquelético. Por outro lado, intervenção similar em combinação com hiperinsulinemia controlada (~ 150mIU/L) eleva o TC no músculo esquelético em ~ 15% . Além disso, o aumento da insulina sérica mantida pelo consumo de açúcares simples resultou no aumento da retenção de LC em sujeitos humanos saudáveis suplementados por LC durante 2 semanas . Com base nesses resultados, os autores sugeriram que a ingestão oral de LC, combinada com CHO para ativação do transporte de carnitina para os músculos, deve levar ~ 100 dias para aumentar o conteúdo de carnitina muscular em ~ 10% . Esta suposição foi confirmada em estudos posteriores . Estes estudos cuidadosamente conduzidos mostraram claramente que o procedimento prolongado (para ≥12 semanas) de uma ingestão diária de LC e CHO induziu um aumento dos níveis de TC esquelético, afetando o metabolismo do exercício, melhorando o desempenho e o gasto energético, sem alterar a composição corporal. A falta de perda de reservas de gordura corporal pode ser explicada pelo aumento de 18% na massa gorda corporal associada à suplementação com CHO isoladamente, observada no grupo controle .
Nem obstante, 12 semanas de suplementação com LC 2 g/dia aplicada sem CHO, TC muscular elevada apenas em vegetarianos, mas não em omnívoros . Nem o metabolismo do exercício nem os metabólitos musculares foram modificados pelo TC aumentado em vegetarianos .
Regulação do equilíbrio proteico do músculo esquelético
Massa muscular esquelética depende das taxas de síntese e degradação proteica. A síntese protéica elevada e a proteólise atenuada são observadas durante a hipertrofia muscular. Ambos os processos são regulados principalmente pela via de sinalização: fator de crescimento insulínico-1 (IGF-1) – fosfoinositideo-3-quinase (PI3K) – proteína quinase B (Akt) – mamífero alvo de rapamicina (mTOR). A ativação da mTOR leva à fosforilação e ativação de S6 kinases (S6Ks) e hiperfosforilação das proteínas de ligação 4E (4E-BPs), resultando na aceleração da síntese protéica. Ao mesmo tempo, os fosforilatos de Akt e inativam a caixa O (FoxO) da forquilha, inibindo assim o responsável pela proteólise ligas ubiquitina: dedo RING específico do músculo-1 (MuRF-1) e proteína F-box da atrofia muscular (atrogina-1), (para revisão ver ).
A associação entre a suplementação de LC e a regulação das vias metabólicas envolvidas no equilíbrio proteico muscular tem sido mostrada em vários estudos com animais (Fig. 2) . Quatro semanas de suplementação de LC em ratos aumentou a concentração plasmática de IGF-1 . A circulação elevada do IGF-1 levou a uma activação da via de sinalização IGF-1-PI3K-Akt, causando fosforilação mTOR aumentada e maior relação fosfo-FoxO/total FoxO no músculo esquelético de ratos suplementados com LC . A inativação FoxO atenuou a expressão do MURF-1 no músculo quadríceps femoral de ratos suplementados (comparado ao controle) . Além disso, o LC administrado por 2 semanas suprime o nível de RNA do mensageiro da atrogina-1 (mRNA) em ratos suspensos, e apenas 7 dias de administração do LC reduz o MuRF-1 e os mRNAs da atrogina-1, reduzindo o desperdício muscular em um modelo de caquexia de câncer em ratos. Todos esses achados juntos podem sugerir que a suplementação de LC protege o músculo da atrofia, especialmente em condições fisiopatológicas.
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Associação entre a suplementação de LC e a regulação das vias metabólicas envolvidas no equilíbrio proteico muscular. L-carnitina (LC); fator de crescimento parecido com a insulina-1 (IGF-1); fosfoinosite-3-quinase (PI3K); proteína quinase B (Akt); alvo mamífero de rapamicina (mTOR); caixa de forquilha O (FoxO); dedo RING específico do músculo-1 (MuRF-1); atrofia muscular F-box (atrogina-1); aumento (
); diminuição (
); ativação (
); inativação (
)
De fato, a administração de acetil-L-carnitina 3 g/dia durante 5 meses em pacientes HIV-seropositivos induziu um aumento de dez vezes na concentração sérica de IGF-1. Pelo contrário, nem a suplementação de 3 semanas de LC em homens saudáveis e treinados para o peso, nem a suplementação de 24 semanas de LC em mulheres idosas não afectaram a concentração do nível de IGF-1 em circulação. Vários efeitos podem ser devidos a diferentes níveis de IGF-1; significativamente menor nos pacientes HIV-seropositivos do que em indivíduos saudáveis . Além disso, 8 semanas de suplementação de LC em indivíduos idosos saudáveis, não alterou o nível total e fosforilado de mTOR, S6K e proteínas 4E-BP do músculo vasto lateralis. Deve ser destacado que o TC do músculo esquelético do rato aumenta ~ 50-70% após 4 semanas de suplementação de LC, enquanto que uma elevação comparável nunca foi observada em estudos humanos, mesmo após 24 semanas de suplementação .
Composição corporal
Estas conclusões sugerem que a suplementação prolongada do LC pode afectar a composição corporal em condições específicas.
Obesidade
Uma meta-análise recente, resumiu estudos focados na suplementação do LC por um tempo prolongado (mediana de 3 meses) . Os resultados obtidos demonstraram uma redução significativa no peso após a suplementação de LC, mas a análise dos subgrupos não revelou nenhum efeito significativo de LC no peso corporal em indivíduos com índice de massa corporal (IMC) inferior a 25 kg/m2. Portanto, os autores sugeriram que a suplementação de LC pode ser eficaz em indivíduos obesos e com excesso de peso. Surpreendentemente, a intervenção por mais de 24 semanas não mostrou efeito significativo no IMC .
Formação
Tem sido assumidos que uma combinação de suplementação de LC com aumento do gasto energético pode afetar positivamente a composição corporal. Entretanto, seja com treinamento aeróbico ou de resistência, a suplementação de LC não atingiu um desfecho bem sucedido. Seis semanas de treino de endurance (cinco vezes por semana, 40 min em bicicleta ergométrica com 60% de absorção máxima de oxigénio) juntamente com a suplementação de LC (4 g/dia) não induz um efeito positivo no metabolismo da gordura em indivíduos masculinos saudáveis (% de gordura corporal 17,9 ± 2,3 no início do estudo) . Da mesma forma, a falta de efeito da LC tem sido relatada em mulheres obesas. Oito semanas de suplementação (2 g/dia) combinada com treino aeróbico (3 sessões por semana) não teve efeitos significativos no peso corporal, IMC e ingestão alimentar diária em mulheres obesas .
No estudo recente, a suplementação de LC 2 g/dia tem sido aplicada em combinação com um programa de treino de resistência (4 dias/semana) a homens saudáveis (faixa etária 18-40 anos), durante 9 semanas . A composição corporal, determinada pela absorção de raios X de dupla energia, não indicou nenhum efeito significativo na massa gorda e na massa livre de gordura devido à suplementação. Além disso, a administração de LC não influenciou os resultados da prensa de bancada. O número de repetições da prensa de pernas e o volume de elevação da prensa de pernas no terceiro conjunto aumentou no grupo LC em comparação com o grupo placebo . Diferentes efeitos da LC nos membros podem estar associados com as maiores taxas de glicogenólise durante o exercício de braço com a mesma intensidade relativa do exercício de pernas .
Sarcopenia
As pessoas idosas têm acelerado o catabolismo protéico, que está associado ao desperdício muscular . LC poderia aumentar a quantidade de retenção protéica por inibição da via proteolítica. Seis meses de suplementação de LC aumentou a massa gorda livre de gordura e reduziu a massa gorda corporal total em centenários . Tal efeito não foi observado em mulheres idosas (faixa etária de 65-70 anos) após um período semelhante de suplementação . A eficácia da suplementação de LC pode resultar da distribuição da sarcopenia em função da idade. A prevalência da sarcopenia aumentou acentuadamente com a idade, atingindo 31,6% nas mulheres e 17,4% nos homens com mais de 80 anos de idade . Em indivíduos com menos de 70 anos de idade, mas não sintomas de sarcopenia foram observados .
Desbalanço oxidativo e dor muscular
Danos musculares podem ocorrer durante o exercício, especialmente exercício excêntrico. Na liberação dos tecidos danificados auxiliam os radicais livres produzidos pelos neutrófilos. Portanto, entre outras respostas ao exercício, os neutrófilos são liberados na circulação. Enquanto as espécies de oxigênio reativo derivadas dos neutrófilos (ROS) desempenham um papel importante na quebra dos fragmentos danificados do tecido muscular, as ROS produzidas em excesso também podem contribuir para o estresse oxidativo (para revisão veja .
Baseado na suposição de que a LC pode fornecer proteção às membranas celulares contra o estresse oxidativo , foi levantada a hipótese de que a suplementação de LC poderia mitigar o dano muscular induzido pelo exercício e melhorar a recuperação pós-exercício. Como a LC plasmática se eleva após 2 semanas de suplementação, pequenos protocolos de suplementação podem ser considerados eficazes na atenuação da dor muscular pós-exercício. Os resultados indicaram que 3 semanas de suplementação com LC, na quantidade de 2-3 g/dia, efetivamente aliviou a dor. Foi demonstrado, através da técnica de ressonância magnética, que a ruptura muscular após o exercício extenuante foi reduzida pela suplementação de LC. Este efeito foi acompanhado por uma redução significativa das proteínas citosólicas liberadas como a mioglobina e creatina quinase, bem como a atenuação no marcador plasmático do estresse oxidativo – malondialdeído . Além disso, 9 semanas de suplementação de LC em conjunto com treino de resistência revelaram um aumento significativo da capacidade antioxidante total circulante e da actividade de glutationa peroxidase e diminuição da concentração de malondialdeído .
Riscos de TMAO
Em 1984 Rebouche et al. , mostraram que ratos, recebendo LC por via oral, metabolizaram-no para γ-butyrobetaine (até 31% da dose administrada, apresentam primária nas fezes) e TMAO (até 23% da dose administrada, apresentam primária na urina). Pelo contrário, estes metabólitos não foram produzidos pelos ratos que receberam o isótopo intravenoso e ratos livres de germes que receberam o traçador oralmente, sugerindo que a LC ingerida oralmente está em parte degradada pelos microorganismos do intestino. Observações semelhantes foram observadas em estudos humanos posteriores, com o pico sérico de TMAO observado nas horas seguintes à administração oral do traçador. O tratamento prolongado com LC eleva a TMAO plasmática de jejum. Três meses de suplementação com LC oral em mulheres idosas saudáveis induziram um aumento de dez vezes da TMAO plasmática de jejum, e este nível permaneceu elevado durante os 3 meses seguintes de suplementação. Quatro meses após a interrupção da suplementação com LC, a TMAO plasmática atingiu uma concentração de pré-suplementação, que se manteve estável durante os 8 meses seguintes .
Em 2011 Wang et al. sugeriram a TMAO como um factor pró-aterogénico. Uma vez que dietas ricas em carne vermelha têm sido fortemente relacionadas com doenças cardíacas e mortalidade, a LC tem sido proposta como o nutriente da carne vermelha responsável pela promoção da aterosclerose. Como potencial ligação entre o consumo de carne vermelha e o risco crescente de doenças cardiovasculares, a TMAO tem sido indicada . Numerosos estudos posteriores mostraram a associação entre o aumento dos níveis plasmáticos de TMAO com um maior risco de eventos cardiovasculares . As meta-análises recentes indicaram que em pacientes com alto nível plasmático de TMAO, a incidência de grandes eventos cardiovasculares adversos foi significativamente maior em comparação com pacientes com baixos níveis de TMAO , e que a mortalidade por todas as causas aumentou 7,6% a cada 10 μmol/L de incremento de TMAO .
Desde que a carne vermelha é particularmente rica em LC , a intervenção dietética em adultos saudáveis, indicou um aumento significativo nos níveis de TMAO plasmático e urinário após 4 semanas da dieta enriquecida com carne vermelha . O aumento de TMAO plasmático foi em média três vezes maior em comparação com as dietas de carne branca e não-carne . Em contrapartida, o consumo habitual de carne vermelha, processada ou branca não afectou a TMAO plasmática na população adulta alemã . Similarmente, um pequeno aumento de TMAO plasmático foi observado após o consumo de carne vermelha e carne processada no estudo multicêntrico europeu .
No século anterior, a função sublinhada de TMAO era a estabilização de proteínas contra vários fatores de estresse ambiental, incluindo a alta pressão hidrostática . O TMAO foi mostrado como amplamente distribuído em animais marinhos , com a concentração no tecido aumentando proporcionalmente à profundidade do ambiente natural dos peixes . Consequentemente, a ingestão nutricional de peixes e frutos do mar tem um grande impacto no nível de TMAO no corpo humano , elevando significativamente também a concentração plasmática de TMAO . Portanto, a ligação entre a TMAO plasmática e o risco de doença cardiovascular parece ser um paradoxo, uma vez que mais peixes na dieta reduz este risco .
Não só a modificação alimentar pode afectar os níveis plasmáticos de TMAO. Devido à excreção de TMAO na urina, em pacientes com doenças renais crónicas, a eliminação de TMAO do organismo falha, causando a elevação da sua concentração plasmática. Portanto, foi sugerido um aumento da TMAO plasmática em humanos como um marcador de danos renais. É digno de nota que as doenças cardiovasculares e renais estão intimamente relacionadas e a diminuição da função renal está fortemente associada à morbidade e mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca . Além disso, a diminuição da excreção de TMAO na urina está associada à alta ingestão de sal na dieta, aumentando a concentração plasmática de TMAO .
A relação entre TMAO e doença crônica pode ser ambígua, envolvendo função renal, barreira intestinal perturbada, ou genótipo da mono oxigenase 3 contendo flavina. Assim, se a TMAO é um fator aterogênico responsável pelo desenvolvimento e progressão da doença cardiovascular, ou simplesmente um marcador de uma patologia sublinhada, permanece pouco claro .
Efeitos adversos
Preparações dearnitina administradas oralmente podem ocasionalmente causar queimadura cardíaca ou dispepsia . Não foram registrados eventos adversos associados à administração de LC na dose de 6 g/dia durante 12 meses de suplementação nos pacientes com infarto agudo do miocárdio anterior, ou na dose de 1,274 g/dia (variação de 0,3-3 g/dia) e duração de 348 dias (variação de 93-744 dias) em pacientes com cirrose hepática . Resumindo o risco associado à suplementação de LC Hathcock e Shao indicou que a ingestão de até 2 g/dia é segura para suplementação crônica.
Embora a dose ideal de suplementação de LC para infarto do miocárdio seja de 3 g/dia em termos de mortalidade por todas as causas, mesmo uma ingestão mais baixa de LC eleva a TMAO plasmática em jejum, que é dez vezes maior do que a dose de controle após 3 meses de suplementação . É digno de menção que Bakalov et al. analisando o banco de dados da Agência Europeia de Medicina sobre suspeita de reação adversa a drogas, notaram 143 casos de LC.