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No Núcleo Central estão as principais cidades do Chile. Santiago foi fundada lá e cresceu até se tornar a maior metrópole do país. Setenta milhas a oeste de Santiago está a cidade portuária de Valparaíso e a cidade turística vizinha de Viña del Mar, que formam o segundo maior centro populacional do Chile. No Vale Central, ao sul da bacia de Santiago, estende-se uma série de cidades secundárias, cujo desenvolvimento está ligado ao sucesso agrícola do centro do Chile. Entre elas estão Rancagua, Curicó, Talca, Chillán e Los Angeles. Todas estas cidades estão ligadas por ferrovia e pela Rodovia Panamericana.
A maior parte das cidades do Chile foram fundadas durante a era colonial, e estavam dispostas em torno de uma praça central (plaza de armas). Os edifícios originais eram feitos de adobe (tijolo seco ao sol) e madeira, materiais que se deteriorariam ou queimariam. A maioria dos edifícios coloniais foi vítima de terremotos e incêndios; muita reconstrução ocorreu e as cidades do centro do Chile se tornaram vitrines da urbanização moderna, da alta densidade populacional e de atividades comerciais e industriais movimentadas. Na costa do Núcleo Central Sul está Concepción e sua cidade portuária de Talcahuano, ambos centros industriais.
Norte Chico, a parte norte-central semiárida do Chile, desenvolvida em estreita associação com o Núcleo Central. A produção agrícola e a mineração caracterizam esta região, da qual La Serena, perto da costa, e o porto de Coquimbo são os principais centros. A população está concentrada principalmente nos vales irrigados dos rios Copiapó, Huasco, Elqui e Limarí ou dispersos nas montanhas, onde há atividades de mineração. As principais cidades, um pouco menores que as do Chile central, estão localizadas nos vales: incluem Copiapó, no vale desse nome, o centro mineiro mais importante do país durante o século XIX; Vallenar, Ovalle e Vicuña. A agricultura, a criação de caprinos e a mineração de ferro e cobre são as principais atividades econômicas. Desta região provêm o famoso pisco (aguardente branca destilada de uvas secas ao sol), vinhos finos e frutas de alta qualidade para exportação.
Durante os tempos coloniais, a franja de território no extremo sul do Núcleo Central foi amargamente contestada por espanhóis e araucanos, a população indígena original, que deu à parte norte do Chile centro-sul seu nome, La Frontera (“A Fronteira”). Após a pacificação dos araucanos na década de 1880, a área foi gradualmente colonizada por chilenos e por colonos europeus que já tinham começado a imigrar para lá na década de 1850. Desenvolveu-se nos tempos modernos como uma região de cultivo de grãos e florestas comerciais de pinheiros para a fabricação de celulose. A capital regional é Temuco, e nos arredores ainda vivem em condições bastante precárias – uma concentração de araucanos, localmente chamados Mapuche.
Colonização da Região dos Lagos, localizada ao sul de La Frontera, começou depois de 1850 com imigrantes da Alemanha, Suíça e Bélgica. As propriedades rurais, ao invés de grandes haciendas como no Núcleo Central, se tornaram o padrão de assentamento rural. Embora a terra tenha sido consolidada nos últimos tempos, a fragmentação da terra ainda é visível. A maior cidade desta região é Valdivia, fundada no início dos tempos coloniais. Este centro industrial de calçados, têxteis, cervejaria e construção naval, outrora ativo, diminuiu após a destruição da maior parte de suas instalações fabris por um terremoto em 1960. Osorno e Puerto Montt são outros centros regionais, especializados na produção de leite e farinha. Os panorâmicos lagos do Piemonte e os vulcões cobertos de neve atraem um fluxo constante de turistas.
O extremo norte e o extremo sul podem ser considerados como as fronteiras da população e dos recursos. Ambas são escassamente povoadas e ricas em recursos naturais. O assentamento do árido Norte Grande no extremo norte do Chile começou em meados do século XIX, em resposta à exploração de minerais no interior do país. Uma série de cidades costeiras surgiram como centros de exportação de nitratos, bórax e cobre. Iquique, uma vez exportador de nitratos, tornou-se a capital da indústria de farinha de peixe do Chile. Antofagasta, o terminal ferroviário para Oruro, Bolívia, é um centro administrativo e comercial ativo e uma instalação de exportação para a mina de cobre de Chuquicamata. Arica, que atua como porto da Bolívia no final da ferrovia para La Paz, apóia fábricas de farinha de peixe e supervisiona a produção agrícola do Vale de Azapa. Uma vez que o centro de montagem de automóveis do Chile, Arica perdeu seu protagonismo como cidade industrial. A única cidade de importância no interior do Norte Grande é Calama, adjacente à mina de cobre Chuquicamata, a maior mina a céu aberto do mundo. Ainda assim, o resto da área continua pitoresca. Antigas cidades indígenas, oásis dispersos e espetaculares paisagens desérticas atraem turistas. No Santuário de La Tirana, na planície de Tamarugal, peregrinos indianos e mestiços do norte do Chile, Bolívia e sul do Peru reúnem-se para um festival colorido a cada mês de julho.
O extremo sul engloba três unidades naturais: o grupo da ilha de Chiloé, a região dos Canais e a Patagônia chilena e a Terra do Fogo. Chiloé e suas ilhas vizinhas estão entre as regiões mais pouco desenvolvidas do país; a agricultura rudimentar e as algas (usadas na confecção de produtos de confeitaria) e a coleta de mariscos são as principais atividades. As pequenas cidades de Castro e Ancud são os principais centros populacionais do habitat maioritariamente rural. A região dos Canais é caracterizada por ilhas, separadas por canais esculpidos glacialmente, onde a colonização tem sido tentada sem sucesso desde os anos 20. As cidades periféricas, como Puerto Aisén e Coihaique, são os únicos centros populacionais. A região de Magallanes, articulada no Estreito de Magalhães, é a zona mais desenvolvida da Patagônia chilena e da Terra do Fogo. As fazendas de criação de ovelhas, que exportam lã desde finais do século XIX, e o petróleo e o gás natural, que são explorados desde 1945, são os pilares da sua economia. Estas atividades, combinadas com os frigoríficos e as funções comerciais de Punta Arenas, fizeram desta uma das partes mais modernizadas do Chile.