Durante décadas, acreditou-se amplamente que a serotonina tem um papel importante na regulação da função gastrointestinal (IG) para revisão ver Gershon e Tack (2007). Esta crença é baseada em um grande número de diferentes descobertas. Estes incluem a bem conhecida observação de que a maioria da serotonina do corpo é sintetizada e armazenada no intestino, a presença de muitos receptores diferentes de serotonina dentro da parede intestinal e uma infinidade de observações de comportamento intestinal alterado após tratamento com agonistas e antagonistas exógenos. Entretanto, apesar de uma montanha de evidências, os verdadeiros papéis da serotonina no trato gastrointestinal têm sido loucamente difíceis de identificar.
As razões para esta falha incluem que existem fontes neurais e mucosas de serotonina dentro do intestino e a distribuição disseminada e sobreposta de subtipos específicos de receptores de serotonina. Como exemplo, os neurônios Dogiel tipo II que são provavelmente neurônios sensoriais intrínsecos (ou neurônios aferentes primários intrínsecos Furness et al., 2004) expressam receptores 5-HT3, receptores 5-HT1A, receptores 5-HT4 e receptores 5-HT7 (Neal e Bornstein, 2006). Outros neurônios mioentéricos expressam receptores 5-HT3 e 5-HT4 e há forte evidência de que os receptores 5-HT3 medeiam potenciais sinápticos excitatórios rápidos em alguns neurônios entéricos (Zhou e Galligan, 1999; Monro et al., 2004). Os receptores 5-HT3 são expressos pelos terminais da mucosa dos neurônios sensoriais intrínsecos (Bertrand et al., 2000; Bertrand e Bornstein, 2002) e a aplicação de serotonina na mucosa ativa as vias reflexas locais através dos receptores 5-HT3 (Gwynne e Bornstein, 2007) e melhora a peristaltismo através dos mesmos receptores (Tuladhar et al., 1997). Assim, qualquer antagonista usado para estudar o papel da serotonina durante comportamentos complexos atuará em vários locais diferentes no circuito entérico.
Tentativas de resposta severa a esta questão têm focado a serotonina mucosa no cólon do rato. A abordagem tem sido a remoção cirúrgica da mucosa colônica antes da análise de um padrão motor estereotipado, o complexo motor migratório colônico (CMMC), que é diminuído pelo bloqueio dos receptores 5-HT3. A ideia é simples: remover a serotonina da mucosa e se os CMMC persistirem não podem depender da libertação de serotonina das reservas de mucosa. Se as CMMCs forem eliminadas então a serotonina da mucosa pode ter um papel. Isto depende claramente da dissecação. A remoção completa é essencial, mas se o circuito neural que medeia as CMMCs for danificado, então a perda de CMMCs pode não resultar da perda de serotonina da mucosa. Dadas estas questões técnicas, não surpreende que dois grupos tenham publicado recentemente resultados completamente opostos, essencialmente do mesmo protocolo experimental. Keating e Spencer (2010) relataram que as CMMCs persistem após a remoção completa da mucosa e confirmaram que a cirurgia foi eficaz usando a amperometria para detectar a liberação residual de serotonina. É importante ressaltar que os CMMCs eram sensíveis ao bloqueio do receptor 5-HT3, presumivelmente em sinapses dentro do circuito neural entérico. Heredia et al. (2009) relataram que a remoção da mucosa cólica aboliu os CMMCs espontâneos, mas ainda podia acionar os CMMCs confirmando mecanicamente que o circuito neural estava intacto. Esta última observação foi entretanto confirmada por Zagorodnyuk e Spencer (2011). Ficamos assim com a consideração de pequenos detalhes técnicos ou tentando decidir qual a melhor dissecção.
O quadro mudou drasticamente com um artigo muito recente de Li et al. (2011) no Journal of Neuroscience. Eles usaram knockouts de triptophan hydroxylase 1 (TPH1), a enzima limitadora de taxa para a síntese mucosa de serotonina, e TPH2 (a forma neural) para excluir seletivamente a serotonina das duas fontes possíveis. Os cruzamentos eliminaram toda a serotonina, ao contrário de todos os estudos anteriores; surpreendentemente, mesmo estes eram viáveis. Os nocauteamentos TPH1 não diferiram do tipo selvagem em nenhuma função medida, incluindo esvaziamento gástrico, trânsito intestinal total e motilidade cólica (expulsão de um grânulo de vidro). Em contraste, os nocauteados TPH2 tiveram grandes mudanças em cada função; os nocauteados duplos eram indistinguíveis dos ratos nocauteados TPH2. Outro mediador pode substituir a serotonina nos nocauteados TPH1. Entretanto, sem um provável candidato a mediador compensatório, a conclusão é inescapável que a serotonina da mucosa tem um papel muito menor na regulação da motilidade GI no rato, enquanto a serotonina neural pode ter um papel muito mais substancial do que se acreditava anteriormente.
Os resultados de Li et al. (2011) deixam a função da serotonina no limbo, com vários dos papéis mais populares excluídos, pelo menos no rato. Embora pareça altamente provável que a liberação de serotonina atue para transduzir estímulos químicos e mecânicos atuando ao nível da mucosa (para recente revisão Bertrand (2009)), os resultados de Li et al. (2011) indicam que isto não é necessário para a função normal. Talvez a serotonina da mucosa só desempenhe um papel significativo após algum tipo de insulto fisiopatológico, como a inflamação. Por outro lado, a serotonina neuronal é claramente necessária para a função normal, embora parte disso possa ser um efeito indireto no desenvolvimento do circuito neural entérico. Isto porque Li et al. (2011) também mostraram que o desenvolvimento neural entérico foi perturbado nos ratos nocturnos TPH2. Além disso, a expressão de uma forma de baixa atividade de TPH2 em ratos Balb/cJ está associada a conexões sinápticas que diferem sutilmente daquelas da linhagem C57/Bl6, que tem uma forma de alta atividade de TPH2 (Neal et al., 2009).
Claramente, o papel da serotonina mucosa permanece enigmático e requer mais estudos, especialmente porque esta é a fonte de toda a serotonina circulante. Frontiers in Autonomic Neuroscience gostaria de lançar um amplo desafio para discussão científica em um Tema de Pesquisa sobre o papel da serotonina na periferia, tanto no trato gastrointestinal quanto no resto do sistema nervoso autônomo. Uma chamada para submissões preliminares será publicada em breve.