Blastomicose Cutânea Primária como Causa da Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo | Minions

Discussão

B. dermatitidis é um patógeno fúngico que pode afetar qualquer hospedeiro mamífero. É uma micose pulmonar e cutânea comum encontrada em pessoas que vivem nos estados do sudeste, perto das bacias dos rios Mississippi e Ohio e nos estados do meio-oeste e províncias canadenses limítrofes dos Grandes Lagos.1,2 A infecção com B. dermatitidis é conhecida como doença de Gilchrist, cujo nome vem do patologista Johns Hopkins que foi o primeiro a descrever a doença em 1894. A doença também tem sido chamada de doença de Chicago por causa dos primeiros relatos de casos dessa área.15

Em 1951, Schwarz e Baum enfatizaram que o portal de entrada em humanos é o trato respiratório e não a pele, como se acreditava anteriormente.19 Descobriu-se que a infecção ocorreu por inalação de formas conidiais aerossolizadas do organismo, que crescem em solos quentes e úmidos de áreas arborizadas ricas em resíduos orgânicos.4,20 Após a inalação, as conidias se transformam em leveduras que, com uma parede celular espessa, conferem resistência à fagocitose, permitindo rápido crescimento, formação de granuloma não castigante e progressão para uma intensa reação inflamatória permitindo a disseminação. Os locais extrapulmonares de blastomicose incluem pele (20-40%), osso (10-25%), próstata e órgãos geniturinários (5-15%) e o sistema nervoso central (5%).3, 21-29

Desde esta descoberta marcante, tem sido amplamente aceito que a maioria dos casos de blastomicose cutânea ocorre após a disseminação hematogênica de uma infecção pulmonar primária, mesmo na ausência de doença pulmonar explícita.30 A maioria dos casos de infecção cutânea secundária não tem achados pulmonares associados na radiografia de tórax.31-33 A blastomicose cutânea primária pode resultar como um evento de inoculação traumática, mas a disseminação sistêmica de lesões cutâneas raramente ocorre.34

Não há uma ligação comum estabelecida entre os pacientes que desenvolvem infecção por blastomicose com relação à doença subjacente, imunossupressão, idade, sexo, ocupação ou outros fatores. Entretanto, em múltiplos estudos epidemiológicos, a maioria dos pacientes com blastomicose eram homens imunocompetentes.35 A prevalência masculina provavelmente reflete a exposição ocupacional no trabalho agrícola e no trabalho manual na endemia 15,23,36 Muitos relatos têm sido publicados de pacientes que viviam em áreas endêmicas e freqüentemente participavam de atividades ao ar livre na mata. Numerosos casos na literatura chamam atenção para a infecção por blastomicose em caçadores e seus cães de caça simultaneamente.37-39

A apresentação clínica variada da blastomicose varia de uma infecção subclínica assintomática ou uma infecção disseminada mais grave apresentando insuficiência respiratória aguda.40 Um curso fulminante pode se apresentar tanto em hospedeiros imunocompetentes quanto imunocomprometidos. As lesões cutâneas são a característica mais comum da blastomicose extrapulmonar, mas podem apresentar-se após traumatismo cutâneo, transmitindo o fungo para a pele. Em um paciente com doença cutânea e sem evidência de doença pulmonar, os conceitos atuais presumem uma infecção pulmonar subjacente ou que pode ter se resolvido espontaneamente. A imunidade celular é considerada o principal fator protetor na prevenção de doença progressiva.41 Ao contrário de outros fungos causadores de micose sistêmica, a B. dermatitidis tem sido relatada como significativa em apenas um pequeno número de pacientes imunocomprometidos, como aqueles com infecção pelo HIV.42,43

As manifestações da pele da blastomicose são frequentemente muito marcantes, assim os casos iniciais foram relatados como sendo principalmente dermatológicos.2,3 As lesões são mais comuns na face, pescoço e extremidades e começam como pápulas, pústulas ou nódulos subcutâneos. Lesões típicas são placas verrucosas ou úlceras cutâneas, freqüentemente com um halo púrpura distinto que pode supurar e drenar espontaneamente, formando úlceras cutâneas profundas. As lesões podem ser facilmente confundidas com pioderma gangrenoso, carcinoma espinocelular e outras infecções cutâneas crônicas, como esporotricose, nocardiose, micobacteriose atípica, tularemia, antraz ou leishmaniose.22-24

Embora a blastomicose cutânea seja mais freqüentemente secundária à disseminação, a auto-inoculação tem sido documentada. Em um artigo de Wilson et al,16 quatro casos foram documentados – três por punção cutânea acidental durante a realização de autópsias e um em um patologista que trabalhou com fungos e notou inadvertidamente um abscesso indolente em seu pulso esquerdo que, após a evacuação, persistiu como uma pápula com cratera central. B. dermatitidis foi demonstrado pelo exame microscópico de pus retirado da lesão primária e foi posteriormente recuperado em cultura. Todos os casos foram tratados com cuidados locais e nenhum resultou em doença disseminada.16,44

Gray e Baddour17 resumiram casos publicados de inoculação e estabeleceram que o exame físico das lesões não pode diferenciar a inoculação cutânea primária das lesões disseminadas. As lesões foram inespecíficas e variavelmente descritas como: verrucosas, nodulares, papulares e cancremáticas.17 Alternativamente, Rutland e Horenstein sugeriram que a blastomicose inoculante está freqüentemente associada a linfadenopatia dolorosa, endurecimento e formação do câncer e resolução espontânea – características clínicas que podem ajudar a diferenciar a inoculação primária de uma disseminação assintomática.45

Pulmonary blastomycosis is less commonly recognized than the cutaneous form.46 Patients can present with an acute or chronic pneumonia with fever, cough, weight loss, night sweats, and hemoptysis that does not respond to empiric antibiotics. As radiografias de tórax freqüentemente revelam infiltrados intersticiais difusos sem cardiomegalia, derrames pleurais e redistribuição vascular; embora muitas vezes seja difícil distinguir estas características do edema pulmonar cardiogênico.47 Em menos de 10% dos casos, a blastomicose tem um curso fulminante que se manifesta como febres, calafrios e falta de ar, o que pode progredir para SDRA.6-9 Os pacientes frequentemente necessitam de assistência ventilatória dentro de poucos dias após a admissão.

Meyer et al6 relataram um homem de 57 anos de idade que apresentava dor e inchaço no cotovelo direito. No segundo dia de internação, um grande número de formas de leveduras de brotação de base ampla foi identificado em um monte molhado de secreções traqueais e o tratamento foi seguido com AmB. Taquipneia grave e hipoxemia exigiu o uso de suporte ventilatório mecânico durante 50 dias. A recuperação do paciente foi lenta e complicada, mas ele recebeu alta em casa após 75 dias de internação.6 Muitos estudos destacam a mortalidade extremamente alta da SDRA secundária à disseminação da blastomicose.35,48

A maneira mais rápida de diagnosticar a blastomicose é demonstrar a levedura de brotação em preparação com 10% de KOH, coloração de Gomori, coloração periódica com ácido Xiff ou esfregaço de Papanicolaou de amostras de biópsia tecidual, aspirados traqueais, líquido de lavagem broncoalveolar ou expectoração.15,22,49,50 B. dermatitidis aparece como células esféricas solteiras ou em brotação, de 8 a 15µm de diâmetro, com paredes celulares espessas e células filhas quase tão grandes como a célula mãe antes da separação.1,51 As preparações de KOH devem ser seguidas por análise citológica tecidual ou cultura fúngica em ágar Sabouraud dextrose à temperatura ambiente.34 Este último é o método de diagnóstico mais preciso, embora os resultados possam requerer até quatro semanas.46,49,52,53 Vários autores demonstraram que é possível obter altos rendimentos diagnósticos com a cultura de espécimes, independentemente do método de coleta.54,55 Embora a levedura microscópica de brotação de base ampla seja freqüentemente diagnóstica, as culturas fúngicas de biópsias de pele devem ser sempre feitas, especialmente quando a microscopia é negativa ou inconclusiva. Os testes cutâneos e o sorodiagnóstico da blastomicose têm atualmente papéis muito limitados no diagnóstico devido à baixa sensibilidade e especificidade como resultado da reatividade cruzada com outros fungos.33,56,57 Em duas grandes séries de culturas comprovadas de blastomicose, 85 a 100% dos pacientes tiveram testes cutâneos negativos para blastomicina.3 O imunoensaio enzimático (AIE) recentemente desenvolvido usando um antígeno de fase de levedura (antígeno A) da B. dermatitidis demonstrou ser mais sensível; no entanto, seu uso é limitado devido à baixa disponibilidade.49 Klein et al descreveram a detecção de anticorpos por fixação de complemento, imunodifusão e AIE como sendo de 9%, 28% e 77%, respectivamente.40 Assim, um resultado negativo no teste não deve excluir o diagnóstico de blastomicose e um resultado positivo no teste requer um exame mais aprofundado por microscopia ou cultura. Klein e Jones isolaram uma proteína superficial do fungo útil na detecção de anticorpos em pacientes em um ambiente de pesquisa.58

Em casos que apresentam manifestações cutâneas, a biópsia da pele com análise histológica de hematoxilina e eosina (H&E) e a coloração com prata podem revelar o organismo.59-63 A biópsia de pele mostra evidência histológica de papilomatose, proliferação descendente da epiderme com microabscessos intraepidérmicos e reação inflamatória ou granulomatosa na derme.64,65 A hiperplasia e acantose podem sugerir outros diagnósticos, a menos que sejam procurados fungos com manchas específicas. As alterações histológicas podem induzir a um diagnóstico errado de carcinoma espinocelular ou queratoacantoma.44

Vários antifúngicos estão disponíveis para o tratamento da blastomicose. Antes da terapia antifúngica estar disponível, a taxa de mortalidade entre os pacientes com blastomicose disseminada era de 21 a 78%.63-65 Entretanto, as taxas de mortalidade caíram significativamente após a introdução da AmB em 1956.66-69 Casos de pacientes com blastomicose localizada que se recuperaram espontaneamente sem terapia antifúngica foram relatados.4,70 No entanto, os antifúngicos orais tornaram-se o padrão de cuidados para inoculação ou blastomicose pulmonar e AmB o padrão de cuidados para a doença disseminada.

Deve-se considerar três fatores importantes ao decidir o tratamento adequado para um paciente com blastomicose: a apresentação clínica e a gravidade da doença, o estado imunológico do paciente e a toxicidade do agente antifúngico.71 No hospedeiro imunocompetente, a blastomicose aguda pode ser leve ou autolimitada, requerendo tratamento apenas para prevenir a disseminação extrapulmonar. Os pacientes que apresentam pneumonia grave ou SDRA, infecção disseminada ou aqueles que são imunocomprometidos requerem terapia antifúngica agressiva. Em 2007, um painel de especialistas em doenças infecciosas da América do Norte com experiência em blastomicose reuniu-se para desenvolver recomendações para o tratamento da blastomicose com base nos resultados de vários ensaios prospectivos e multicêntricos de tratamento de agentes antifúngicos individuais (Tabela 2).5

Itraconazol é agora considerado o agente de escolha para pacientes nãoblastomicose com fluconazol, que ameaça a vida, voriconazole, e posaconazole tendo um papel em pacientes selecionados.49 Em 1976, um ensaio clínico multicêntrico de baixa dose (400mg/dia) comparado a alta dose (800mg/dia) de cetoconazol durante seis meses relatou taxas de cura de 79 e 100%, respectivamente.72-76 No entanto, as taxas de recidiva foram mais comuns após o cetoconazol (10-14%) em comparação com o AmB (4%). Assim, pacientes tratados com cetoconazol requerem acompanhamento clínico próximo de um a dois anos após a descontinuação.52 Em comparação com o cetoconazol, o itraconazol tem aumentado a atividade antifúngica e é terapia de primeira linha para blastomicose não disseminada.41,77 Bradsher et al notaram sucesso para uma coorte de 42 pacientes tratados com itraconazol na dosagem de 200mg/dia.78 Taxas de cura de até 90% foram relatadas após um regime de tratamento de seis meses de 200-400mg/dia de itraconazol.77 A mesma terapia é eficaz para blastomicose pulmonar primária.

Para blastomicose disseminada, uma dose total de AmB >1g resultou em cura sem recidiva em 77 a 91% dos pacientes, e uma dose total >2g resultou em taxas de cura de 97%.49,79,80 Embora não estudado em estudos controlados em humanos, a experiência clínica sugere que as formulações lipídicas de AmB são tão eficazes quanto a formulação de deoxicolato e estão associadas a menor toxicidade.81-83 AmB é seguro para uso e igualmente eficaz em hospedeiros imunocomprometidos e grávidas.

O principal fator limitante ao uso desses medicamentos para o tratamento da blastomicose são os múltiplos efeitos adversos significativos das drogas e as sérias interações medicamentosas que elas apresentam. A AmB tem sido associada ao declínio da função renal levando à insuficiência renal e anemia, e toxicidade relacionada à infusão, como febre, rigidez, mialgia, dor de cabeça e anafilaxia. O cetoconazol causa anormalidades hormonais, interações medicamentosas significativas, arritmias que ameaçam a vida, náuseas e vômitos e hepatite.2,84,85 O itraconazol é geralmente bem tolerado, embora os efeitos colaterais incluam edema de pedal e insuficiência cardíaca congestiva, hipocalemia, enzimas hepáticas elevadas, interações medicamentosas e torsade de pointes.73,86-88

Embora os corticosteróides sejam recomendados para o tratamento de infecções pulmonares graves com Pneumocystis jirovecii e Histoplasma capsulatum, não existe consenso quanto ao seu papel no tratamento da resposta inflamatória do hospedeiro observada na blastomicose pulmonar. 89 relataram dois casos de blastomicose pulmonar que avançaram rapidamente para SDRA apesar do tratamento com AmB a 1mg/kg/dia. Em ambos os casos, a adição de metilprednisolona (60mg IV a cada 6 horas versus 250mg IV a cada 6 horas) resultou em melhora clínica acentuada nos próximos 5 a 7 dias. Os autores concluíram que embora o uso rotineiro de esteróides em 9. A SDRA não é recomendada, mas pode ser iniciada e mostrar um benefício em um subconjunto de pacientes que apresentam uma resposta imunológica exagerada. Pensa-se que a síndrome de hiperinflamação induzida por blastomicose 10. contribui para a deterioração clínica e insuficiência respiratória apesar do tratamento adequado com terapia antifúngica.89 Atualmente não há recomendação sobre o 11. uso de corticosteroides na doença cutânea primária.