Contexto
Rosacea é uma doença dermatológica crónica caracterizada por uma variedade de manifestações clínicas localizadas na face central. Existem quatro subtipos, incluindo a rosácea eritemato-telangiectásica, papulopustulosa, fítmatosa e ocular. As principais características da rosácea eritemato-telangiectásica são as telangiectasias persistentes e a vermelhidão da face central. A rosácea papulopustulosa caracteriza-se por pápulas e pústulas inflamatórias que envolvem a face central. Para além das pápulas e pústulas inflamatórias características deste subtipo, os doentes com rosácea papulopustulosa também podem sentir o eritema facial e as telangiectasias, típicos da rosácea eritemato-telangiectásica. O subtipo fito-matológico caracteriza-se pelo espessamento da pele e pelas características faciais bulbosas. A rosácea ocular, que pode ocorrer na ausência de manifestações cutâneas, é o mais raro dos subtipos e envolve sintomas oculares, tais como vermelhidão e irritação. A rosácea é normalmente observada em indivíduos com Fitzpatrick tipos de pele 1 e 2; embora a doença possa ser observada em indivíduos de tipos de pele mais escuros, a prevalência é muito menor. As mulheres com mais de 30 anos são as mais frequentemente afectadas, embora a doença também possa ocorrer em grupos etários mais jovens e em homens.4,5 Muitos indivíduos com rosácea não recebem tratamento adequado devido a falta de sensibilização, diagnóstico incorrecto e não cumprimento dos medicamentos prescritos.6
A patogénese da rosácea é mal compreendida. Os factores contributivos podem incluir anormalidade imunitária, anormalidade vascular, desregulação neurogénica, presença de microrganismos cutâneos, danos ultravioletas (UV) e disfunção da barreira cutânea. Uma resposta imunitária inata aberrante pode levar à inflamação facial crónica e a anomalias vasculares em doentes com rosácea através do aumento da produção de metaloproteinases tipo receptor 2 e matriz, que facilitam a activação de citocinas e peptídeos de catelicidina. Esta hipótese é apoiada por evidências de aumento da expressão basal de cathelicidina e calicreína 5 (KLK5) em doentes com rosácea.4 Duas subfamílias dentro da família de potenciais receptores transitórios de canais catiónicos – receptores de vanilóide e anquilina – têm actividade em doentes com rosácea. Quando activados por alguns dos estímulos da rosácea normalmente identificados, incluindo calor, capsaicina e estados inflamatórios, estes receptores medeiam processos de sinalização sensorial e inflamatória que se manifestam como ruborização e ardor associados à rosácea.4 A rosácea papulopustular é um processo mediado por células T-helper de tipo 1 com o envolvimento de macrófagos e mastócitos. A upreciação do RNA interleucina-8 mensageiro resulta no recrutamento de neutrófilos que se manifestam clinicamente como pústulas inflamatórias.7
A presença de microrganismos cutâneos tem sido sugerida como um factor que provoca a inflamação cutânea. Em 35%-50% dos doentes com rosácea, a carga de Demodex folliculorum mite é significativamente aumentada no local da doença.3 No entanto, esta associação é controversa porque os indivíduos não afectados também podem ser colonizados pelos ácaros Demodex.8 Nos doentes com rosácea papulopustular, a densidade de Demodex tende a ser mais elevada do que a dos doentes de controlo com pele saudável. O ácaro causa uma perturbação da barreira cutânea ao provocar a erosão do epitélio. Isto, por sua vez, leva a uma hipersensibilidade da pele que é reversível quando a densidade dos ácaros Demodex é reduzida com agentes farmacológicos. As características da biópsia em um paciente colonizado por Demodex tendem a incluir um infiltrado linfocítico denso ao redor do folículo. É esta resposta inflamatória que facilita a capacidade do ácaro de atravessar a epiderme e destruir a unidade pilosebácea. Em última análise, esta ruptura estimula uma resposta imunitária exagerada que induz as pápulas e pústulas características da rosácea papulopustular.9
Staphylococcus epidermidis, Helicobacter pylori, e Bacillus oleronius podem desempenhar um papel no desenvolvimento e persistência da doença. A S. epidermidis não hemolítica é parte da flora cutânea normal. No entanto, nos doentes com rosácea papulopustular, verificou-se que os isolados eram beta-hemolíticos e, portanto, mais susceptíveis de produzir factores de virulência que estimulam o sistema imunitário.10 É controverso se existe uma maior prevalência de seropositividade de H. pylori em doentes com rosácea.11-13B. oleronius, que foi isolado a partir de um ácaro Demodex de um indivíduo com rosácea papulopustular, é por acaso sensível aos antibióticos habitualmente utilizados para tratar a rosácea. Esta descoberta pode sugerir um papel desta bactéria na patogénese da rosácea.14 A distribuição da rosácea em áreas expostas ao sol e a exacerbação da doença com a exposição solar têm inspirado a teoria de que a radiação ultravioleta também pode ser um factor contribuinte. A radiação ultravioleta aumenta as espécies reactivas de oxigénio que, por sua vez, estimula as citocinas inflamatórias como o KLK 5 e a catelicidina.4 Os doentes com subtipos de rosácea eritemato-telangiectásica e papulopustulosa têm aumentado a perda de água transepidérmica e aumentado a reactividade ao teste de picada com ácido láctico, demonstrando uma deficiência da função de barreira cutânea.15
Medicamentos orais, medicamentos tópicos e tratamentos à base de luz têm utilidade na terapêutica da rosácea. Os antibióticos orais com actividade anti-inflamatória, incluindo doxiciclina, tetraciclina e minociclina, têm tido uma enorme utilidade no domínio da terapêutica da rosácea. Cada um destes medicamentos tem uma actividade antimicrobiana dependente da dose e da concentração; contudo, a actividade anti-inflamatória destes medicamentos ocorre em doses mais baixas do que a necessária para o efeito antibacteriano. Isto é vantajoso porque o benefício terapêutico destas tetraciclinas sub-antimicrobianas no tratamento da rosácea, uma condição cutânea inflamatória, pode ser alcançado sem o risco de promover o aparecimento de bactérias resistentes aos antibióticos.16 A isotretinoína também pode ser utilizada fora do rótulo e em doses baixas para tratar a rosácea.
As terapias de rosácea óptica incluem metronidazol, ácido azelaico, sulfacetamida sódica, eritromicina, oximetazolina, inibidores da calcineurina como o pimecrolimus e o tacrolimus, permetrina, crotamiton e ivermectina. O metronidazol reduz as espécies reativas de oxigênio e diminui a lesão do tecido oxidativo através da inibição de citocinas geradas por neutrofil. Tem também efeitos anti-inflamatórios e imunomoduladores que podem contribuir para a sua eficácia na terapêutica da rosácea. Os doentes com rosácea papulopustular tratados com metronidazol tiveram uma diminuição do número médio de pápulas e pústulas.17 O gel de metronidazol está associado a efeitos secundários mínimos, incluindo um desconforto ligeiro na aplicação, mas é geralmente bem tolerado e eficaz no tratamento da rosácea moderada a grave.18-20 O uso diário de metronidazol em creme 0,75% ou 1% é eficaz e bem tolerado em doentes com rosácea moderada a grave.21 O metronidazol em creme 1% uma vez por dia teve uma redução significativamente maior na contagem de lesões em comparação com o veículo de controlo uma vez por dia, logo no início da semana de estudo 4. Diferenças significativas entre o metronidazol 1% creme BID e o veículo de controlo BID não foram observadas até à semana de estudo 10,22 O ácido azelaico reduz as espécies reactivas de oxigénio, KLK5 e catelicidina, inibe a sobrevivência microbiana e modula a diferenciação epidérmica. O ácido azelaico inibe o KLK5 em queratinócitos, e a aplicação na pele de dorso de camundongo reprimido KLK mRNA, gene do peptídeo antimicrobiano da catelicidina (CAMP), e receptor de toll-like 2 mRNA. Pacientes com rosácea tratados com ácido azelaico 15% em gel BID durante 16 semanas tinham diminuído o CAMP mRNA no estrato córneo em 4 semanas e gradualmente a expressão de KLK 5.23 Estes resultados podem sugerir um novo mecanismo para a atividade do ácido azelaico. No entanto, este não foi um estudo controlado e, portanto, as mudanças observadas podem ser potencialmente devidas à variabilidade da doença. O uso diário de ácido azelaico 15% gel é bem tolerado, seguro e eficaz no tratamento da rosácea papulopustulosa, mas a aplicação diária é económica e comparativamente tão segura e eficaz.24,25 Estão disponíveis várias formulações de ácido azelaico com eficácia comparável e oferecem aos doentes opções de veículo medicamentoso.26 A terapia combinada com doxiciclina 100 mg BID oral e ácido azelaico 15% gel BID foi bem sucedida em alcançar >75% de redução na contagem de lesões inflamatórias na maioria dos sujeitos do estudo. A manutenção subsequente da remissão com ácido azelaico 15% gel BID foi bem sucedida em 75% dos sujeitos.27 Pensa-se que a sulfacetamida sódica tenha alcançado seu benefício terapêutico através da redução da infamação. As terapias não-farmacológicas e cosmecêuticas também têm um papel na terapêutica da rosácea. A pele afectada pela rosácea tende a ter um aumento da perda transepidérmica de água. Assim, os agentes que visam repor a humidade da epiderme são benéficos. Os protectores solares diminuem indirectamente as espécies reactivas de oxigénio que têm sido indicadas como factor etiológico nos indivíduos com rosácea.5,28,29
Os agentes antiparasitários tópicos como o creme de ivermectina a 1% têm benefícios terapêuticos muito provavelmente devido à sua actividade contra os ácaros Demodex. A ivermectina é uma lactona macrocíclica com actividade de largo espectro contra múltiplos organismos parasitários, incluindo oncocercose, estrongiloidíase, pediculose e sarna. Da mesma forma, a ivermectina erradica os ácaros Demodex que residem nas unidades pilosebáceas dos doentes com rosácea papulopustulosa. Os efeitos anti-inflamatórios da ivermectina são obtidos através da diminuição da fagocitose neutrofílica e da quimiotaxia, inibindo as citocinas inflamatórias como a IL-1b e o TNF-alfa, e upregulando a citocina anti-inflamatória IL-10,2,3 Presume-se que estes são os mecanismos pelos quais a ivermectina exerce o seu efeito terapêutico nos doentes com rosácea. A ivermectina é metabolizada hepaticamente pelo CYP3A4 e tem uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 6,5 dias. O pico de concentração sérica é atingido aproximadamente 10 horas após a aplicação. A Ivermectina é categorizada como Gravidez de Categoria C, mas foram observados efeitos teratogénicos envolvendo o fármaco na reprodução animal após a administração da formulação do fármaco oral. A absorção sistêmica da droga é significativamente menor com o uso da formulação tópica conforme indicado.30